Solubility and physical stability improvement of natiral xanthine derivatives

Use of natural xanthine derivates in medicine is complicated with their physical properties. Theobromine is poorly soluble while theophylline is highly sensitive to hydration. The aim of this study was to improve bioavailability of xanthines by co-crystallization, theophylline was also cocrystallized with carboxylic acids (capric, citric, glutaric, malenic, malonic, oxalic, stearic, succinic) and HPMC. Co-crystallization was performed by slow evaporation and ball milling. Physical stability was checked by wet granulation and water sorption methods, solubility was measured by intrinsic tablet dissolution. Theobromine formed co-crystal with other xanthines and theophylline interacted with all acids except stearic and HPMC, the latter showed alternative interactions based on hydrogen bonding. Hydration resistance was good in theophylline:succinic acid co-crystal and excellent in complexes containing capric, stearic acids and HPMC. Theophylline:HPMC showed improved solubility. The reported approach can promote use of xanthines and can be recommended for other compounds with similar problems.

Luonnollisten ksantiinijohdannaisien kaytto laakeaineina on rajoitettu fysikaalisten ominaisuuksien takia. Teobromiini on heikosti veteen liukeneva aine ja teofylliini on tunnetusti herkka kideveden muodostamiselle. Taman tutkimuksen tarkoituksena on parantaa ksantiinijohdannaisien biosaatavuutta, seka kiteytysmenetelmaa kayttaen, jonka suoritettiin ksantiinijohdannaisten keskenaan. Teofylliinin tapauksessa yritettiin rakentaa sekakiteita karboksyylihappojen (kapriini-, glutaari-, maleiini-, maloni-, meripihka-, oksaali-, sitruuna-, steariinihappo) ja hypromelloosin (HPMC) kanssa. Sekakiteytysta tehtiin hitaan haihtumisen, seka pallomyllytyksen avulla. Stabilisuutta tarkasteltiin kostearakeistusta ja vesisorptiota kayttaen. Vesiliukoisuutta maaritettiin tabletin luontaisen liukoisuuskokeen avulla. Teobromiini muodosti sekakiteita muiden ksantiinijohdannaisten kanssa ja teofylliini puolestaan kaikkien kaytettyjen yhdisteiden kanssa, steariinihappoa ja hypromelloosia lukuunottamatta. Jalkimmaisessa on havaittu vaihtoehtoisia vetysidoksiin perustuvia vuorovaikutuksia. Teofylliinimeripihkahappo-sekakide kykenee estaamaan nesteytysta hyvin. Kapriini- ja steariinihappoa, seka hypromelloosia sisaltavien yhdistelmien fysikaalista stabiilista parantamiskykya luokitellaan erinomaiseksi. Teofylliini-hypromelloosi-kompleksi on osoittautunut kykenevan parantamaan vesiliukoisuutta. Kyseisien menetelmien avulla voidaan edistaa ksantiinijohdannaisien kayttoa, seka niita voidaan soveltaa muihin samoja ongelmia omaaville laakeaineille.