Drug epidemiology, interactions and pharmacogenetics : A post-mortem database study

Use of adverse drug combinations, abuse of medicinal drugs and substance abuse are considerable social problems that are difficult to study. Prescription database studies might fail to incorporate factors like use of over-the-counter drugs and patient compliance, and spontaneous reporting databases suffer from underreporting. Substance abuse and smoking studies might be impeded by poor participation activity and reliability. The Forensic Toxicology Unit at the University of Helsinki is the only laboratory in Finland that performs forensic toxicology related to cause-of-death investigations comprising the analysis of over 6000 medico-legal cases yearly. The analysis repertoire covers most commonly used drugs and drugs of abuse, and the ensuing database contains also background information and information extracted from the final death certificate. In this thesis, the data stored in this comprehensive post-mortem toxicology database was combined with additional metabolite and genotype analyses that were performed to complete the profile of selected cases. The incidence of drug combinations possessing serious adverse drug interactions was generally low (0.71%), but it was notable for the two individually studied drugs, a common anticoagulant warfarin (33%) and a new generation antidepressant venlafaxine (46%). Serotonin toxicity and adverse cardiovascular effects were the most prominent possible adverse outcomes. However, the specific role of the suspected adverse drug combinations was rarely recognized in the death certificates. The frequency of bleeds was observed to be elevated when paracetamol and warfarin were used concomitantly. Pharmacogenetic factors did not play a major role in fatalities related to venlafaxine, but the presence of interacting drugs was more common in cases showing high venlafaxine concentrations. Nicotine findings in deceased young adults were roughly three times more prevalent than the smoking frequency estimation of living population. Contrary to previous studies, no difference in the proportion of suicides was observed between nicotine users and non-nicotine users. However, findings of abused substances, including abused prescription drugs, were more common in the nicotine users group than in the non-nicotine users group. The results of the thesis are important for forensic and clinical medicine, as well as for public health. The possibility of drug interactions and pharmacogenetic issues should be taken into account in cause-of-death investigations, especially in unclear cases, medical malpractice suspicions and cases where toxicological findings are scarce. Post-mortem toxicological epidemiology is a new field of research that can help to reveal problems in drug use and prescription practises.

Haitallisten lääkeyhdistelmien käyttö, lääkkeiden väärinkäyttö ja päihteiden käyttö ovat yhteiskunnallisesti merkittäviä, mutta hankalasti tutkittavia ongelmia. Reseptitietokantojen perusteella tehdyissä tutkimuksissa saattaa jäädä huomioon ottamatta esimerkiksi käsikauppalääkkeiden käyttö ja potilaiden hoitomyöntyvyys, lisäksi lääkehaittarekisterien ongelmana on aliraportointi. Päihteiden käytön ja tupakoinnin tutkimuksen taas tekee vaikeaksi muun muassa kyselytutkimusten heikko osallistumisaktiivisuus ja vastausten luotettavuus. Helsingin yliopiston oikeuslääketieteen osaston toksikologian laboratoriossa analysoidaan vuosittain yli 6000 vainajan näytteet kuolemansyynselvityksen tarkoituksessa ainoana laboratoriona Suomessa. Tutkimukset kattavat yleisimmät lääkeaineet ja päihteet, ja tuloksista syntyvä tietokanta käsittää myös tapahtumatiedot ja lopullisen kuolintodistuksen. Väitöstutkimuksessa hyödynnettiin tätä rekisteriaineistoa ja sitä täydennettiin kokeellisella tutkimuksella lääkeaineanalytiikan ja farmakogenetiikan osalta. Tutkittujen haitallisten lääkeaineyhdistelmien esiintyvyys post-mortem aineistossa oli yleisesti melko alhaista (0,71%), mutta verenohennuslääke varfariinia ja uuden sukupolven masennuslääke venlafaksiinia käyttäneiden kohdalla esiintyvyys oli korkeaa (33% ja 46%). Verenvuotojen määrän peruskuolinsyynä havaittiin olevan kohonnut varfariinia ja parasetamolia samanaikaisesti käyttäneillä. Venlafaksiinilöydöksiä tarkasteltaessa haitallisilla lääkeaineyhdistelmillä vaikutti olevan suurempi rooli kohonneissa venlafaksiinipitoisuuksissa kuin perinnöllisellä metabolia-aktiivisuudella (CYP2D6-entsyymi). Nikotiinilöydökset olivat nuorten aikuisten vainajien joukossa noin kolme kertaa yleisempiä kuin voitiin odottaa yleisen tupakointifrekvenssin perusteella. Vastoin aiempia tutkimuksia itsemurhien määrä ei ollut kohonnut nikotiinia käyttäneiden keskuudessa. Kuitenkin alkoholi, muut päihteet ja väärinkäytetyt reseptilääkkeet olivat huomattavasti yleisempiä löydöksiä nikotiinia käyttäneiden keskuudessa kuin verrokkiryhmässä. Saadut tulokset ovat tärkeitä sekä kuolemansyynselvityksen, kliinisen lääketieteen että kansanterveyden kannalta. Tutkimus nostaa esille lääkeaineiden yhteisvaikutusten ja farmakogenetiikan merkityksen kuolemansyynselvityksessä ja erityisesti tapauksissa, jotka ovat epäselviä, löydöksiltään vähäisiä, tai joissa epäillään hoitovirhettä. Post-mortem toksikologinen epidemiologia on uusi tutkimusala, joka auttaa näkemään ongelmakohtia lääkkeiden käytössä ja määräämiskäytännössä.