Effect of water vapour stabilization of raw materials on the quality of the inhalation product

Generation of raw materials for dry powder inhalers by different size reduction methods can be expected to influence physical and chemical properties of the powders. This can cause differences in particle size, size distribution, shape, crystalline properties, surface texture and energy. These physical properties of powders influence the behaviour of particles before and after inhalation. Materials with an amorphous surface have different surface energy compared to materials with crystalline surface. This can affect the adhesion and cohesion of particles. Changes in the surface nature of the drug particles results in a change in product performance. By stabilization of the raw materials the amorphous surfaces are converted into crystalline surfaces. The primary aim of the study was to investigate the influence of the surface properties of the inhalation particles on the quality of the product. The quality of the inhalation product is evaluated by measuring the fine particle dose (FPD). FDP is the total dose of particles with aerodynamic diameters smaller than 5,0 μm. The secondary aim of this study was to achieve the target level of the FPD and the stability of the FPD. This study was also used to evaluate the importance of the stabilization of the inhalation powders. The study included manufacturing and analysing drug substance 200 μg/dose inhalation powder batches using non-stabilized or stabilized raw materials. The inhaler formulation consisted of micronized drug substance, lactose <100μm and micronized lactose <10μm. The inhaler device was Easyhaler®. Stabilization of the raw materials was done in different relative humidity, temperature and time. Surface properties of the raw materials were studied by dynamic vapour sorption, scanning electron microscopy and three-point nitrogen adsorption technique. Particle size was studied by laser diffraction particle size analyzer. Aerodynamic particle size distribution from inhalers was measured by new generation impactor. Stabilization of all three raw materials was successful. A clear difference between nonstabilized and stabilized raw materials was achieved for drug substance and lactose <10μm. However for lactose <100μm the difference wasn’t as clear as wanted. The surface of the non-stabilized drug substance was more irregular and the particles had more roughness on the surface compared to the stabilized drug substances particles surface. The surface of the stabilized drug particles was more regular and smoother than non-stabilized. Even though a good difference between stabilized and non-stabilized raw materials was achieved, a clear evidence of the effect of the surface properties of the inhalation particles on the quality of the product was not observed. Stabilization of the raw materials didn’t lead to a higher FPD. Possible explanations for the unexpected result might be too rough conditions in the stabilization of the drug substance or smaller than wanted difference in the degree of stabilization of the main component of the product <100μm. Despite positive effects on the quality of the product were not seen there appears to be some evidence that stabilized drug substance results in smaller particle size of dry powder inhalers.

Jauheinhalaatioraaka-aineiden partikkelikoon muokkaustavalla voi olla vaikutusta jauheiden fysikaalisissa ja kemiallisissa ominaisuuksissa. Tämä taas voi johtaa eroihin partikkelikoossa ja – jakaumassa, muodossa, energiassa ja partikkelien pintojen kideominaisuuksissa. Jauheiden fysikaaliset ominaisuudet vaikuttavat partikkelien käyttäytymiseen ennen inhalointia ja sen jälkeen. Amorfisella materiaalilla on erilainen pintaenergia verrattuna kiteiseen. Tämä voi vaikuttaa partikkelien vuorovaikutuksiin toistensa kanssa ja muihin materiaaleihin. Muutokset pinnan ominaisuuksissa voivat johtaa muutoksiin tuotteen käyttäytymisessä. Tämän tutkimuksen ensisijainen tarkoitus oli tutkia inhalaatiopartikkelien pintojen ominaisuuksien vaikutuksia tuotteen laatuun. Tuotteen laatua mitattiin määrittämällä inhalaattoreista pienten partikkelien annos. Tämä tarkoittaa partikkeleita, joiden aerodynaaminen partikkelikoko on alle 5,0 μm. Tutkimuksen toissijainen tavoite oli saavuttaa haluttu pienten partikkelien annostaso ja stabiloida se erästä toiseen. Tutkimuksella haluttiin myös määrittää stabiloinnin tärkeyttä inhalaatiojauheille. Tutkimus koostui 200μg/annos lääkeainetta sisältävien inhalaatiovalmisteiden valmistamisesta ja analysoimisesta. Erissä käytettiin stabiloitua ja ei-stabiloitua raaka-aineita. Materiaaleina valmisteessa käytettiin mikronisoitua lääkeainetta ja laktoosi <10μm, sekä laktoosi <100μm. Inhalaattorina käytettiin Easyhaler®- inhalaattoria. Stabiloidut materiaalit valmistettiin muuttamalla suhteellista kosteutta, lämpötilaa ja aikaa. Raaka-aineiden pintaominaisuuksia tutkittiin seuraavilla tekniikoilla: dynamic vapour sorption, scanning electron microscope, the three-point nitrogen adsorption technique ja hiukkaskokoa tutkittiin laser diffraction particle size analyzer. Aerodynaaminen partikkelikokojakauma inhalaattoreista määritettiin new generation impaktorilla. Stabilisointi vaikutti lääkeaineen ja laktoosi <100μm pintoihin. Stabiloidun ja ei-stabiloidun lääkeaineen pinnan amorfisenosuuden määrässä oli hyvä ja selkeä ero. Sama muutos saatiin laktoosi <10μm:lle. Konditiointi vaikutti lääkeainepartikkelien pintaominaisuuksiin. Ei-stabiloidun lääkeaineen partikkelien pinta oli epäsäännöllisempää ja epätasaisempaa verrattuna stabiloituun materiaaliin. Stabiloidun lääkeainepartikkelien pinta oli säännöllisempää ja sileämpää kuin ei-stabiloidun. Stabiloidun ja ei-stabiloidun materiaalien onnistuneista eroista huolimatta tutkimus ei osoittanut selkeitä todisteita inhalaatiopartikkeleiden pintaominaisuuksien vaikutuksista tuotteen laatuun. Tutkimus ei osoittanut selkeää yhteyttä stabiloidun materiaalin ja pienten partikkelien annoksen välillä. Jauheiden stabilointi ei johtanut korkeimpiin pienten partikkelien annoksiin. Tutkimuksessa käytetyt konditiointiolosuhteet voivat olla liian rankkoja kyseisille materiaaleille. Voi olla, että olosuhteet ovat tuottaneet materiaaleja, jotka eivät ole käyttökelpoisia inhalaatiovalmisteisiin. Tämä voi johtua liiasta veden kondensoitumisesta partikkelien pinnoille. Tutkimuksen mukaan saattaa kuitenkin olla todisteita siitä, että lääkeaineen stabilointi johtaa pienempiin partikkelikokoihin inhalaatiovalmisteissa.