Synthetic Modifications of Estrogens and Androgens

Estrogens the female sex hormones have numerous biological actions. Estradiol is the most abundant estrogen in women before menopause. It influences the development, maturation and function of the female reproductive tract. It also plays a role in mammary cancer. Accordingly determinations of estradiol level in body fluids assist in the evaluation of ovarian function and diagnosis for malignancies. Estriol is the primary estrogen in pregnant women and secreted from the fetoplacental unit. Measurement of estriol in maternal body fluids is the basis of fetoplacental monitoring test. Concentration of estrogens in body fluids is determined by immunoassay. Accuracy of this measurement depends on the availability of a specific antibody. As estrogens are not antigenic, their derivatives (haptens) are coupled with a carrier and this hapten-protein conjugate is used to generate antibodies. Specificity of the generated antibody largely depends on the structure of hapten. Therefore the synthesis of a hapten with a right structure is crucial for the accurate measurement of a steroid. We have synthesised new haptens for estradiol and estriol by adding an alkyl or alkoxy side chain at the C-7 of estrane skeleton. The side chains carry a terminal amino group, which can be used for conjugation with a carrier molecule. Estrogens and their biosynthetic precursor androgens both exist as fatty acid esters. They are known to act as hormone storage but their physiological role is not completely known yet. Our collaborator is studying their effect in cardiovascular diseases. We synthesised fatty acid ester derivatives of several steroids in high yield by a very rapid procedure (in 1 min) under microwave irradiation in an ionic liquid (IL). An expedient regioselective hydrolysis at C-3 of estradiol diesters is also reported. 8-Isoestrogens are compounds of pharmaceutical interests, their synthesis, structure, conformation and biological activity studies are ongoing. 7-Hydroxy-8-isoestradiol and 7-alkyl ether of it were synthesised as well. During this study we have developed a selective O-debenzylation method. A mild route for selective removal of benzylic protection on phenol in presence of benzyl protected alcohol was explored.

Estrogeeniset steroidit (naissukupuolihormonit) osallistuvat elimistössä naisen seksuaaliseen kehitykseen ja toimintaan, kuten rintojen muodostumiseen ja kuukautiskiertoon, ja niillä on keskeinen osuus hedelmällisyydessä ja raskauden kulussa kuten sikiön kehityksessä. Toisaalta estrogeeneillä on myös osuutta rintasyövän kehittymiseen. Estrogeenitason mittaaminen verestä tai virtsasta on tärkeätä naisten terveydentilan seurannassa ja hormoniperäisten sairaustilojen diagnostisoinnissa ja hoidossa. Estrogeenimittauksilla on myös merkitystä äidin ja sikiön terveydentilan valvonnassa. Tässä tutkimustyössä olemme valmistaneet laboratoriossa yhdisteitä joiden avulla päästään mittaamaan elimistön estrogeenipitoisuuksia. Yhdisteistämme muodostetaan ns. vasta-aineita, joita viime kädessä käytetään estrogeenitasojen määrittämiseen. Tähän tarkoitukseen valmistamamme yhdisteet ovat synteettisiä muunnoksia luonnon estrogeeneista. Ao. uusissa muunnoksissamme luonnon estrogeenien eräät tärkeät rakenteelliset yksityiskohdat säilytettiin jotta niiden estrogeeninen luonne ei häviäisi vaan päinvastoin antaisi mahdollisuudet entistä spesifisempiin ja tarkempiin määrityksiin. Ihmiselimistössä estrogeenit muodostuvat toisesta hormoniryhmästä, androgeeneista. Sekä androgeenit että estrogeenit muodostavat rasvahappojen kanssa esteriyhdisteitä, jotka toimivat hormonien varastomuotoina mutta joilla on ilmeisesti myös sydäntaudeilta suojaavia ominaisuuksia. Näiden tutkimusten tarpeisiin tässä työssä kehitettiin tehokas ja nopea mikroaaltotekniikkaa käyttävä hormoniestereiden valmistusmenetelmä. Menetelmää hyödynnettiin tritiumleimattujen steroidijohdannaisten syntetisoinnissa. Yhteenvetona voidaan sanoa, että tutkimustyömme tuloksia, uusia hormoniyhdisteitä uusine valmistusmenetelmineen voidaan laajalti käyttää lääketieteellisissä ja biokemiallisissa tutkimuksissa ja alan teollisuudessa.