Non-small cell lung cancer : studies on pathogenesis, tumour targeting and treatment outcomes

Lung cancer accounts for more cancer-related deaths than any other cancer. In Finland, five-year survival ranges from 8% to 13%. The main risk factor for lung cancer is long-term cigarette smoking, but its carcinogenesis requires several other factors. The aim of the present study was to 1) evaluate post-operative quality of life, 2) compare clinical outcomes between minimally invasive and conventional open surgery, 3) evaluate the role of oxidative stress in the carcinogenesis of non-small lung cancer (NSCLC), and 4) to identify and characterise targeted agents for therapeutic and diagnostic use in surgery. For study I, pneumonectomy patients replied to 15D quality of life and baseline dyspnea questionnaires. Study III involved a prospective quality of life assessment using the 15D questionnaire after lobectomy or bi-lobectomy. Study IV was a retrospective comparison of clinical outcomes between 212 patients treated with open thoracotomy and 116 patients who underwent a minimally invasive technique. Study II measured parameters of oxidative metabolism (myeloperoxidase activity, glutathione content and NADPH oxidase activity) and DNA adducts. Study V employed the phage display method and identified a core motif for homing peptides. This method served in cell-binding, cell-localisation, and biodistribution studies. Following both pneumonectomy and lobectomy, NSCLC patients showed significantly decreased long-term quality of life. No significant correlation was noted between post-operative quality of life and pre-operative pulmonary function tests. Women suffered more from increased dyspnea after pneumonectomy which was absent after lobectomy or bi-lobectomy. Patients treated with video-assisted thoracoscopy showed significantly decreased morbidity and shorter periods of hospitalization than did open surgery patients. This improvement was achieved even though the VATS patients were older and suffered more comorbid conditions and poorer pulmonary function. No significant differences in survival were noted between these two groups. An increase in NADPH oxidase activity was noted in tumour samples of both adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. This increase was independent from myeloperoxidase activity. Elevated glutathione content was noted in tumour tissue, especially in adenocarcinoma. After panning the clinical tumour samples with the phage display method, an amino acid sequence of ARRPKLD, the Thx, was chosen for further analysis. This method proved selective of tumour tissue in both in vitro and in vivo cell-binding assay, and biodistribution showed tumour accumulation. Because of the significantly reduced quality of life following pneumonectomy, other operative strategies should be implemented as an alternative (e.g. sleeve-lobectomy). To treat this disease, implementation of a minimally invasive surgical technique is safe, and the results showed decreased morbidity and a shorter period of hospitalisation than with thoracotomy. This technique may facilitate operative treatment of elderly patients with comorbid conditions who might otherwise be considered inoperable. Simultaneous exposure to oxidative stress and altered redox states indicates the important role of oxidative stress in the pathogenesis and malignant transformation of NSCLC. The studies showed with great specificity and with favourable biodistribution that Thx peptide is specific to NSCLC tumours. Thx thus shows promise in imaging, targeted therapy, and monitoring of treatment response.

Keuhkosyöpä on Suomen kolmanneksi yleisin syöpä, miesten toiseksi ja naisten neljänneksi. Sairauteen menehtyy vuosittain 2000 suomalaista, ollen merkittävin syöpäkuolemien aiheuttaja. Taudin ennuste on huono, sillä alle kymmenen prosenttia potilaista elää yli viisi vuotta toteamishetkestä. Keuhkosyövän merkittävin riskitekijä on tupakointi, mutta myös muut tekijät vaikuttavat taudin syntyyn ja ennusteeseen. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida leikkauksen vaikutusta keuhkosyöpäpotilaan elämänlaatuun, verrata videoavusteisen leikkausmenetelmän hoitotuloksia avokirurgiseen menetelmään, arvioida happiradikaalien vaikutusta keuhkosyövän synnyssä ja löytää keuhkosyöpään hakeutuvan peptidi ja kuvata tämän ominaisuuksia Elämänlaatu arvioitiin Suomessa kehitetyllä 15D elämänlaatukyselyllä keuhkosyöpäpotilailta joilta oli leikattu pois keuhkolohko- tai koko keuhko. Videoavusteisesti leikattujen varhaisvaiheen keuhkosyöpäpotilaiden hoitotuloksia verrattiin takautuvasti avokirurgisesti leikattujen tuloksiin. Oksidatiivinen stressi ja tämän vaikutukset todettiin mittaamalla keuhkokasvaimen ja tämän ympäröivän keuhkokudoksen myeloperoksidaasi aktiivisuus, glutationi pitoisuus, NADPH oksidaasi aktiivisuus, sekä 8-hydroksideoksiguanosiini (8-OHdG) pitoisuus. Tuloksia verrattiin terveiden potilaiden vastaaviin tuloksiin. Uuden kasvinkohdennusmolekyylin löytämisessä käytettiin phage display-menetelmää keuhkosyöpäkudokseen, jonka jälkeen arvioitiin löydetyn peptidin sitoutuminen, solukuljetus ja jakaantumisprofiili ominaisuudet. Tutkimuksissa todettiin leikatuilla keuhkosyöpäpotilailla merkittävästi huonontunut elämänlaatu, joka oli riippumaton hengenahdistuksesta. Tutkimuksessa ei todettu yhteyttä leikkausta edeltävään spirometria-tutkimuksen ja todetun elämänlaadun heikkenemisen välillä. Naisilla oli miehiä enemmän hengenahdistusta keuhkonpoiston jälkeen. Videoavusteisesti leikatuilla potilailla oli avoleikattuja vähemmän haittatapahtumia ja lyhyempi sairaalassaoloaika. Tämä saavutettiin, vaikka videoavusteisesti leikatuilla potilailla oli enemmän perussairauksia ja korkeampi ikä. Keuhkosyöpäkudoksessa todettiin merkittävästi lisääntynyt NADPH aktiivisuus, joka oli riippumaton myeloperoksidaasi aktiivisuudesta. Phage display-menetelmää käyttäen löydettiin ARRPKLD-peptidi, joka valittiin jatkotutkimuksiin. Tämä todettiin hakeutuvan tarkasti keuhkosyöpäkudokseen, niin in vitro ja in vivo ja jakaantuminen eri elimissä todettiin suotuisaksi. Keuhkonpoistoon liittyy merkittävä elämänlaadun heikkeneminen, jonka takia muita leikkausmenetelmiä tulisi tämän sijasta käyttää. Varhaisvaiheen keuhkosyövät tulisi hoitaa videoavusteisella leikkauksella, koska menetelmällä saavutetaan vähäisempi haitta potilaalle ja lyhentynyt sairaalassaoloaika. Tämä voi mahdollistaa leikkaushoidon entistä huonokuntoisemmille potilaille. Samanaikainen altistuminen oksidatiiviselle stressille ja todettu muutokset hapetuspelkistystilassa, todistavat oksidatiivisen stressin merkitystä syövän synnyssä ja kehityksessä. Tutkimuksessa löydetty peptidi todettiin hakeutuvan tarkasti keuhkosyöpäkudokseen, jolla lisäksi oli hyvä jakaantumisprofiili. Löydettyä peptidiä voitaisiin käyttää keuhkosyövän diagnostiikassa, hoidossa ja hoitovasteen seurannassa.