Associations of interleukin-1 (IL-1) gene variation and IL-1 receptor antagonist phenotypes with immunological responses, metabolic dysregulation and type 2 diabetes

The upstream proinflammatory interleukin-1 (IL-1) cytokines, together with a naturally occurring IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), play a significant role in several diseases and physiologic conditions. The IL-1 proteins affect glucose homeostasis at multiple levels contributing to vascular injuries and metabolic dysregulations that precede diabetes. An association between IL-1 gene variations and IL-1Ra levels has been suggested, and genetic studies have reported associations with metabolic dysregulation and altered inflammatory responses. The principal aims of this study were to: 1) examine the associations of IL-1 gene variation and IL-1Ra expression in the development and persistence of thyroid antibodies in subacute thyroiditis; 2) investigate the associations of common variants in the IL-1 gene family with plasma glucose and insulin concentrations, glucose homeostasis measures and prevalent diabetes in a representative population sample; 3) investigate genetic and non-genetic determinants of IL-1Ra phenotypes in a cross-sectional setting in three independent study populations; 4) investigate in a prospective setting (a) whether variants of the IL-1 gene family are predictors for clinically incident diabetes in two population-based observational cohort studies; and (b) whether the IL-1Ra levels predict the progression of metabolic syndrome to overt diabetes during the median follow-up of 10.8 and 7.1 years. Results from on patients with subacte thyroiditis showed that the systemic IL-1Ra levels are elevated during a specific proinflammatory response and they correlated with C-reactive protein (CRP) levels. Genetic variation in the IL-1 family seemed to have an association with the appearance of thyroid peroxidase antibodies and persisting local autoimmune responses during the follow-up. Analysis of patients suffering from diabetes and metabolic traits suggested that genetic IL-1 variation and IL-1Ra play a role in glucose homeostasis and in the development of type 2 diabetes. The coding IL-1 beta SNP rs1143634 was associated with traits related to insulin resistance in cross-sectional analyses. Two haplotype variants of the IL-1 beta gene were associated with prevalent diabetes or incident diabetes in a prospective setting and both of these haplotypes were tagged by rs1143634. Three variants of the IL-1Ra gene and one of the IL-1 beta gene were consistently identified as significant, independent determinants of the IL-1Ra phenotype in two or three populations. The proportion of the phenotypic variation explained by the genetic factors was modest however, while obesity and other metabolic traits explained a larger part. Body mass index was the strongest predictor of systemic IL-1Ra concentration overall. Furthermore, the age-adjusted IL-1Ra concentrations were elevated in individuals with metabolic syndrome or diabetes when compared to those free of metabolic dysregulation. In prospective analyses the systemic IL-1Ra levels were found as independent predictors for the development of diabetes in people with metabolic syndrome even after adjustment for multiple other factors, including plasma glucose and CRP levels. The predictive power of IL-1Ra was better than that of CRP. The prospective results also provided some evidence for a role of common IL-1 alpha promoter SNP rs1800587 in the development of type 2 diabetes among men and suggested that the role may be gender specific. Likewise, common variations in the IL-1 beta coding region may have a gender specific association with diabetes development. Further research on the potential benefits of IL-1Ra measurements in identifying individuals at high risk for diabetes, who then could be targeted for specific treatment interventions, is warranted. It has been reported in the recent literature that IL-1Ra secreted from adipose tissue has beneficial effects on glucose homeostasis. Furthermore, treatment with recombinant human IL-1Ra has been shown to have a substantial therapeutic potential. The genetic results from the prospective analyses performed in this study remain inconclusive, but together with the cross-sectional analyses they suggest gender-specific effects of the IL-1 variants on the risk of diabetes. Larger studies with more extensive genotyping and resequencing may help to pinpoint the exact variants responsible and to further elucidate the biological mechanisms for the observed associations. This would improve our understanding of the pathways linking inflammation and obesity with glucose and insulin metabolism.

Interleukiini-1 (IL-1) sytokiiniperhe on voimakas tulehdusvasteen laukaisija sekä säätelijä sisältäen luonnollisen tulehdusreaktiota rajoittavan IL-1 reseptorin antagonistin (IL-1Ra) ja on siten merkittävä tekijä useissa eri sairauksissa sekä fysiologisissa tilanteissa. IL-1 proteiinit vaikuttavat sokeriaineenvaihduntaan useilla eri tasoilla ja tulehdusreaktiota voimistavat IL-1 sytokiinit kiihdyttävät verisuonten vauriomekanismeja sekä epäedullisia aineenvaihdunnan säätelymekanismeja edeltäen diabeteksen kehittymistä. Aiemmat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että IL-1 perheen geneettinen vaihtelu on yhteydessä periferisestä verestä mitattavissa olevaan IL-1Ra pitoisuuteen. Useat geneettiset tutkimukset ovat myös osoittaneet yhteyden epäedullisten metabolisten säätelymekanismien ja poikkeavan immuunivasteen välillä. ---- IL-1Ra:n mitatut pitoisuudet kohosivat tulehdusreaktiossa ja korreloivat yleisesti käytetyn tulehduksen merkkiaineen C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuuden kanssa. Etenevässä tutkimusasetelmassa IL-1Ra pitoisuuksien havaittiin itsenäisesti ennustavan diabeteksen kehittymistä henkilöillä, joilla lähtötilanteessa oli metabolinen oireyhtymä , riippumatta useista muista tekijöistä kuten esimerkiksi veren sokeripitoisuudesta ja CRP pitoisuuksista. IL-1Ra:n ennusteellinen merkitys oli vahvempi kuin CRP:n. Etenevä tutkimus tuotti viitteellistä näyttöä IL-1 alfa geenin promoottorialueen sekä IL-1 beta geenin koodaavan alueen yleisen yhden emäsparin vaihtelun osuudesta tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä miehillä ja havaittu vaikutus saattaa olla sukupuolesta riippuva. Edellä mainitun IL-1 beta geenin yhden emäsparin polymorfismin havaittiin assosioituvan ominaisuuksiin, jotka liittyvät insuliinin verensokeritasoja säätelevän vaikutuksen heikkenemiseen - insuliiniresistenssiin. Vastaavasti kaksi IL-1 beta geenin haplotyyppia assosioituivat diabeteksen ilmaantuvuuteen tai esiintyvyyteen; ja molemmat haplotyypit sisälsivät edellä mainitun IL-1 beta koodaavan alueen harvinaisemman alleelin. Kolme IL-1 reseptoriantagonisti geenin varianttia ja yksi IL-1 beta geenin variantti assosioituivat tilastollisesti merkitsevästi ja useista muista tekijöistä riippumatta IL-1Ra pitoisuuteen kahdessa tai kolmessa tutkimusaineistossa. Geneettisten tekijöiden selitysosuus IL-1Ra ilmiasun vaihtelussa oli kuitenkin melko vaatimaton, sillä ylipaino ja muut metaboliset ominaisuudet selittivät ilmiasun vaihtelua geneettisiä tekijöitä enemmän. Ikävakioidut IL-1Ra tasot olivat korkeampia niillä henkilöillä, joilla todettiin metabolinen oireyhtymä tai diabetes verrattuna niihin joilla näitä aineenvaihduntahäiriöitä ei havaittu. IL-1 geenien vaihtelu näytti myös assosioituvan mitattavien tyreoideaperoksidaasi vasta-ainetasojen kanssa sekä pysyvämpien kilpirauhasen autoimmuunivasteiden kanssa seuranta-aikana. Lisätutkimuksia tarvitaan jatkossa täsmentämään IL-1Ra määritysten potentiaalisia etuja sellaisten henkilöiden tunnistamisessa, joilla on lisääntynyt riski saada diabetes. Tämä voisi auttaa kohdentamaan ehkäisy- ja hoitotoimenpiteet nykyistä paremmin. Aiempien tutkimusten perusteella IL-1Ra:lla näyttäisi olevan edullinen vaikutus glukoositasapainoon sen lisäksi että rasvakudoksen määrä näyttäisi liittyvän sytokiinien tuotantoon. Lisäksi on raportoitu, että IL-1Ra:n lääkkeellinen käyttö tyypin 2 diabeteksen hoidossa parantaa verensokerin tasapainoa melko lyhyen seurantajakson aikana. Nykyisiä isommat tutkimusaineistot, kattavampi geneettinen analytiikka sekä resekvensointi saattavat mahdollistaa merkittävien kausaalisten geneettisten varianttien identifioinnin ja siten selventää taustalla olevia biologisia mekanismeja. Nämä tutkimukset selvittävät edelleen niitä mekanismeja jotka yhdistävät tulehdusreaktiota, liikapainoa ja glukoosi-, ja insuliiniaineenvaihduntaa. Tässä työssä IL-1 geenivarianttien sekä IL-1Ra pitoisuuksien yhteyttä kilpirauhasvasta-aineiden ja vajaatoiminnan esiintymiseen tutkittiin subakuuttia kilpirauhastulehdusta sairastavilla potilailla. Muissa osatöissä tutkittiin edustavassa väestöotoksessa IL-1 geenien yleisten varianttien yhteyttä glukoosi ja insuliinipitoisuuksiin, glukoositasapainon osoittimiin sekä diabeteksen esiintyvyyteen. IL-1Ra ilmiasuun vaikuttavia geneettisiä ja ei-geneettisiä tekijöitä tutkittiin poikkileikkausasetelmassa kolmessa riippumattomassa tutkimusaineistossa. Edelleen kahdessa väestöpohjaisessa kohorttiaineistossa selvitettiin ennustavatko IL-1 geeniperheen variantit kliinisesti havaitun diabeteksen ilmaantuvuutta etenevässä tutkimusasetelmassa sekä ennustavatko IL-1Ra:n pitoisuudet diabeteksen kehittymistä henkilöillä, joilla on todettu metabolinen oireyhtymä. Seuranta-ajat olivat keskimäärin 10.8 ja 7.1 vuotta.