Merkel cell carcinoma : Epidemiological study with special reference to polyomavirus and vascular factors in pathogenesis

Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare cutaneous malignancy that occurs predominantly on sun exposed skin areas. A new polyomavirus (MCPyV) was identified in MCC tumor tissues in 2008 suggesting that a viral infection might be an etiological factor. A typical MCC is a rapidly growing painless purple nodule. In its early stage it can be misjudged by its appearance as a cyst or abscess. Recurrences are common and approximately half of the patients will develop lymph node metastases and third of the patents will have distant metastases. It affects mostly elderly persons at an average age of 70 at the time of diagnosis. MCC was first described in 1972 and the first MCC patient in Finland was identified in 1983. MCC has been poorly recognized, but increased awareness and better diagnostic accuracy has increased the incidence since the early years. In this study, all cases with a notation of MCC during 1979 2008 were obtained from the Finnish Cancer Registry. Based on this data, the incidence is 0.11 for men and 0.12 for women. It is similar than that of other Nordic countries, but lower than in the USA. For clinical series, the files of patients diagnosed with MCC during 1983 2004 were reviewed, and the tissue samples were re-evaluated, if available (n=181). Third of the patients were men, and the most common site of the primary tumor was the head and neck (53%). The majority of the patients (86%) presented with a clinically node-negative (Stage I or II) disease, but the disease recurred in 38% of them. The treatment schemes were heterogeneous. No additional benefit from a wide margin (≥2 cm) was found compared to a margin of 0.1-1.9 cm, but intralesional excision was more often associated with local recurrence. None of the patients with Stage I-II disease who had received postoperative radiotherapy had local recurrence during the follow-up period. The 5-year relative survival ratio for Stage I disease was 68%, for Stage II 67%, for Stage III 16%, and for Stage IV 0%. The relative excess risk of death was significantly lower among women than among men. Some of these tissue samples were further analyzed for vascular invasion (n=126) by immunohistochemistry using vascular endothelial markers CD-31 and D2-40. Vascular invasion was seen in 93% of the samples and it was observed already in very small, <5mm tumors. The tissue samples were also analyzed for the presence of MCPyV by using a polymerase chain reaction (PCR) and quantitative PCR. MCPyV DNA was present in 80% of 114 samples studied. The patients with virus-positive tumors had better overall survival than patients with virus-negative tumors. Immunohistochemical analyses were performed for the expression of VEGFR-2 (n=21) and endostatin (n=19), but they had no prognostic value. Our results support the concept of treating MCC with margin-negative excision and radiotherapy to the tumor bed to reduce local recurrence. The finding of a high frequency of lymphovascular invasion reduces its value as a prognostic factor, but emphasizes the role of sentinel node biopsy even in very small primary MCC.

Merkelin solu karsinooma on harvinainen ihosyöpä, jota esiintyy ensisijaisesti aurinkoaltisteisilla iho-alueilla. Vuonna 2008 löydettiin uusi polyomavirus Merkelin solu kasvaimista ja arvellaan, että tauti on ainakin osittain virusperäinen. Merkelin solu karsinooma on tyypillisimmillään nopeasti kasvava ihon alainen punertava kivuton patti, jota varsinkin alkuvaiheessa voidaan pelkän kliinisen kuvan perusteella pitää ateroomana tai paiseena. Tauti uusii herkästi ja noin puolella kehittyy imusolmukemetastaasit ja kolmanneksella etäpesäkkeet. Tauti on yleisempi vanhusväestöllä; potilaiden keski-ikä on n.70 vuotta. Merkelin solu karsinooma tunnistettiin omaksi entiteetikseen vasta v.1972. Suomessa ensimmäinen Merkelin solu karsinooma todettiin v. 1983. Tauti oli alkuun varsin huonosti tunnettu ja tunnistettu, mutta lisääntyneen tietämyksen ja parantuneiden diagnostisten menetelmien myötä todettujen tautitapausten määrä on sittemmin lisääntynyt. Nykyään tautitapauksia todetaan Suomessa 10 20 vuosittain. Tutkimuksessa kartoitettiin kaikki Suomessa todetut Merkelin solu karsinooma tapaukset v. 1983 2008 perustuen Suomen Syöpärekisterin tietoaineistoon. Tämän perusteella taudin esiintyvyys Suomessa on samaa tasoa kuin muissa pohjoismaissa, mutta alhaisempi kuin USA:ssa. Kliininen potilassarja käsitti 1983 2004 diagnosoidut tautitapaukset. Tietoja taudista ja hoidosta täydennettiin sairaaloiden ja terveyskeskusten arkistoista. Kudosnäytteistä varmistettiin diagnoosi, kasvaimen koko ja poistomarginaali. Potilasta vajaa kolmannes oli miehiä, ja yli puolella tauti esiintyi pään tai kaulan alueella. Suurimmalla osalla potilaista tauti oli paikallinen toteamishetkellä, mutta yli kolmanneksella tauti uusiutui. Vakiintumattomista hoitokäytännöistä johtuen kirurgisen poiston laajuudessa ja liitännäishoidoissa oli suuria vaihteluja. Laajalla, > 2cm poistomarginaalilla ei todettu olevan etua verrattuna siihen, että kasvain oli poistettu kokonaan tervekudosmarginaalilla. Kenelläkään niistä potilaista, jotka saivat leikkauksen jälkeisen sädehoidon kasvaimen alueelle, tauti ei uusiutunut seuranta-aikana. Naisilla todettiin selvästi parempi eloonjäämisennuste kuin miehillä. Tutkimuksessa selvitettiin myös Merkelin solu viruksen osuutta taudissa. PCR- menetelmillä Merkelin solu polyoma virusta löydettiin 80 % Merkelin solu karsinooma kudosnäytteistä. Virus-positiivisilla havaittiin olevan parempi ennuste kuin virus-negatiivisilla. Kasvaimen suonihakuisuutta tutkittiin immunohistokemiallisesti verisuoni- ja imutiemerkkiaineilla. Vaskulaari-invaasion, ja erityisesti lymfovaskulaari-invaasion todettiin olevan erittäin yleinen Merkelin solu karsinoomassa; hakeutuminen imuteihin tapahtuu varhaisessa vaiheessa ja sitä on todettavissa jo hyvinkin pienissä tuumoreissa. Lisäksi tutkittiin verisuonikasvutekijä-reseptori 2:n (VEGFR-2) ja endostatiinin merkitystä ennusteellisina tekijöinä. Näillä todettiin olevan yhteys kasvaimen kokoon, mutta ei ennusteellista arvoa myöhemmän metastasoinnin suhteen. Tutkimustulokset vahvistavat nykyistä hoitosuositusta, jossa painotetaan kasvaimen poistoa tervekudosmarginaalilla ja leikkauksen jälkeistä sädehoitoa poistetun kasvaimen alueelle. Vartijaimusolmuketutkimus on perusteltua jo pienissäkin kasvaimissa, mikäli potilaan yleistila sen sallii.