Molecular background of three lethal fetal syndromes

This study identified the molecular defects underlying three lethal fetal syndromes. Lethal Congenital Contracture Syndrome 1 (LCCS1, MIM 253310) and Lethal Arthrogryposis with Anterior Horn Cell Disease (LAAHD, MIM 611890) are fetal motor neuron diseases. They affect the nerve cells that control voluntary muscle movement, and eventually result in severe atrophy of spinal cord motor neurons and fetal immobility. Both LCCS1 and LAAHD are caused by mutations in the GLE1 gene, which encodes for a multifunctional protein involved in posttranscriptional mRNA processing. LCCS2 and LCCS3, two syndromes that are clinically similar to LCCS1, are caused by defective proteins involved in the synthesis of inositol hexakisphosphate (IP6), an essential cofactor of GLE1. This suggests a common mechanism behind these fetal motor neuron diseases, and along with accumulating evidence from genetic studies of more late-onset motor neuron diseases such as Spinal muscular atrophy (SMA) and Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), implicates mRNA processing as a common mechanism in motor neuron disease pathogenesis. We also studied gle1-/- zebrafish in order to investigate whether they would be a good model for studying the pathogenesis of LCCS1 and LAAHD. Mutant zebrafish exhibit cell death in their central nervous system at two days post fertilization, and the distribution of mRNA within the cells of mutant zebrafish differs from controls, encouraging further studies. The third lethal fetal syndrome is described in this study for the first time. Cocoon syndrome (MIM 613630) was discovered in a Finnish family with two affected individuals. Its hallmarks are the encasement of the limbs under the skin, and severe craniofacial abnormalities, including the lack of skull bones. We showed that Cocoon syndrome is caused by a mutation in the gene encoding the conserved helix-loop-helix ubiquitous kinase CHUK, also known as IκB kinase α (IKKα). The mutation results in the complete lack of CHUK protein expression. CHUK is a subunit of the IκB kinase enzyme that inhibits NF-κB transcription factors, but in addition, it has an essential, independent role in controlling keratinocyte differentiation, as well as informing morphogenetic events such as limb and skeletal patterning. CHUK also acts as a tumor suppressor, and is frequently inactivated in cancer. This study has brought significant new information about the molecular background of these three lethal fetal syndromes, as well as provided knowledge about the prerequisites of normal human development.

Tässä väitöskirjatyössä tunnistettiin kolmen sikiökautena kuolemaan johtavan sairauden aiheuttavat perimän muutokset. Hervan tauti eli Letaali synnynnäinen kontraktuuraoireyhtymä (LCCS1, MIM 253310) ja Vuopalan tauti eli Letaali selkäytimen etusarvitauti (LAAHD, MIM 611890) ovat liikehermosairauksia, jotka johtavat kuolemaan jo kohdussa tai pian syntymän jälkeen. Väitöskirjatyössä osoitettiin, että sekä Hervan tauti että Vuopalan tauti aiheutuvat GLE1-geenin virheistä. Solubiologisten tutkimusten perusteella tiedetään, GLE1-proteiinilla on solussa keskeinen tehtävä lähetti-RNA:n prosessoinnissa. Viime vuosina tehdyt geenilöydökset viittaavat siihen, että lähetti-RNA:n prosessointiin liittyvät häiriöt ovat taustalla myös muissa liikehermosoluja rappeuttavissa sairauksissa. Väitöskirjatyössä tutkittiin myös gle1-geenin suhteen mutantteja seeprakaloja ja todettiin, että kaloilla on kahden vuorokauden iässä solukuolemaa keskushermoston alueella ja lähetti-RNA:n jakauma solussa on epänormaali. Lisäksi tässä työssä kuvattiin ensimmäistä kertaa kokonaan uusi oireyhtymä, jossa sikiön raajat ovat koteloituneet ihon sisälle ja pään sekä kasvojen alueen rakenne on epämuodostunut. Oireyhtymä kuvattiin yhdessä suomalaisessa perheessä, jossa oli kaksi sairasta sikiötä, ja sen aiheuttava perimän muutos tunnistettiin CHUK-geenistä. Uuden oireyhtymän nimeksi annettiin Cocoon-oireyhtymä (MIM 613630) (engl. cocoon = kotelo, suojakalvo). Väitöskirjatyö on tuottanut merkittävää uutta tietoa sikiöaikaisten kuolemaan johtavien sairauksien syntymekanismeista sekä myös normaalin kehityksen edellytyksistä.