Depression and Cognition in Type 2 Diabetes from a Life Course Perspective

Background: Type 2 diabetes is linked to several complications which add to both physical and mental distress. Depression is a common co-morbidity of diabetes which can occur both as a cause and a consequence of type 2 diabetes. Depression has been shown to correlate with glucose regulation and treating depression might prove beneficial for glucose regulation as well as for mental well being. Another complication which might affect diabetes management is cognitive decline. Several risk factors and complications of diabetes might modify the risk for developing cognitive impairment, which is increased 1.5 times among subjects with type 2 diabetes. Type 2 diabetes, depression and impaired cognitive performance have all been linked to low birth weight. This thesis aimed to explore the effects and interactions of birth weight, depression and cognitive ability in relation to type 2 diabetes from a life course perspective. Subjects and methods: Studies I, II and V were part of the Helsinki Birth Cohort Study. 2003 subjects participated in an extensive clinical examination at an average age of 61 years. A standard glucose tolerance test (OGTT) was performed and depressive symptoms were assessed using the Beck Depression Inventory (BDI). In addition data was obtained from child welfare clinics and national registers. A subset of the cohort (n=1247) also performed a test on cognitive performance (CogState ®) at the average age of 64. Studies III and IV were randomised clinical trials where mildly depressed diabetic subjects were treated with paroxetine or placebo and the effect on metabolic parameters and quality of life was assessed. The first trial included 14 women and lasted 10 weeks, while the second trial included 43 subjects, both men and women, and lasted 6 months. Results: Type 2 diabetes was positively associated with the occurrence of depressive symptoms. Among diabetic subjects 23.6% had depressive symptoms, compared to 16.7% of subjects with normal glucose tolerance (OR = 1.77, p<0.001). Formal mediation analysis revealed that cardiovascular disease (CVD) is likely to act as a mediator in the association. Furthermore, low birth weight was found to modify the association between type 2 diabetes, CVD and depression. The association between BDI score and having type 2 diabetes or CVD was twice as strong in the subgroup with low birth weight (≤ 2500g) compared with the group with birth weight > 2500g (p for interaction 0.058). In the six months long randomised clinical trial (study IV) paroxetine had a transient beneficial effect on glycosylated haemoglobin A1c (GHbA1c) and quality of life when compared to placebo after three months of treatment. In study V we found that subjects with known diabetes had a consistently poorer level of cognitive performance than subjects with normal glucose tolerance in most of the tested cognitive domains. This effect was further amplified among those born with a small birth weight (p for interaction 0.002). Conclusions: Type 2 diabetes is associated with a higher occurrence of depressive symptoms compared to subjects with normal glucose tolerance. This association is especially strong among subjects with CVD and those born with a low birth weight. Treating depressed diabetic subjects with paroxetine has no long term effect on glucose regulation. Physicians should be aware of depression as an important co-morbidity of type 2 diabetes. Both depression and the cognitive decline often seen among diabetic subjects are increased if the subject is born with a low birth weight. Physicians should recognise low birth weight as an additional risk factor and modifier of diabetic complications.

Tausta: Tyypin 2 diabetes on yhteydessä moniin komplikaatioihin, jotka lisäävät niin fyysistä kuin henkistäkin kärsimystä. Masennus on eräs diabeteksen yleinen liitännäissairaus, joka voi ilmaantua diabeteksen seurauksena, mutta myös olla diabeteksen riskitekijä. Masennuksen ja sokerinsietokyvyn välillä on todettu olevan yhteys ja masennuksen hoitaminen saattaa parantaa psyykkisen hyvinvoinnin lisäksi myös sokeritasapainoa. Kognitiivinen heikentymä on toinen komplikaatio, joka voi vaikeuttaa diabeteksen hallintaa. Useat diabeteksen riskit ja komplikaatiot saattavat olla mukana muokkaamassa kognitiivisen heikentymän todennäköisyyttä, joka on tyypin 2 diabeetikoilla noin 1.5-kertainen. Tyypin 2 diabeteksen, masennuksen ja kognitiivisen toiminnan on kaikkien todettu olevan yhteydessä alhaiseen syntymäpainoon. Tässä väitöskirjassa tullaan tarkastelemaan syntymäpainon, masennuksen, tyypin 2 diabeteksen ja kognitiivisen toiminnan yhteisvaikutuksia elämänkaarinäkökulmasta. Tutkittavat ja menetelmät: Osatyöt I, II ja V olivat osa Helsingin syntymäkohorttitutkimusta. Yhteensä 2003 vapaaehtoista osallistui laajaan kliiniseen kartoitukseen keskimäärin 61 vuoden iässä. Heille tehtiin mm. vakioitu sokerirasitustesti ja kartoitettiin masennusoireet Beck Depression Inventory (BDI) kyselyn avulla. Lisäksi tietoja kerättiin syntymätodistuksista, neuvolan ja kouluterveydenhuollon rekistereistä sekä valtakunnallisista terveydenhuollon rekistereistä. 1247 henkilöstä koostuva alaryhmä osallistui kognitiivista toimintaa mittaavaan testiin (CogState ®) keskimäärin 64 vuoden iässä. Osatyöt III ja IV olivat kliinisiä lääketutkimuksia, joissa hoidettiin lievästi masentuneita diabeetikoita paroksetiinilla tai lumelääkkeellä ja tutkittiin vaikutusta metabolisiin ja elämänlaatuun liittyviin tekijöihin. Ensimmäisessä kokeessa tutkittiin 14 naista 10 viikon ajan. Toiseen kokeeseen osallistui 43 henkilöä, joita seurattiin 6 kuukautta. Tulokset: Masennusoireita oli 23.6 % diabeetikoista ja 16.7 % henkilöistä, joilla oli normaali sokerinsietokyky. Yhteys tyypin 2 diabeteksen ja masennuksen välillä saattoi välittyä sepelvaltimotaudin kautta. Lisäksi havaittiin, että alhainen syntymäpaino muokkaa diabeteksen, sepelvaltimotaudin ja masennuksen yhteyttä. Yhteys BDI pisteiden ja diabeteksen tai sepelvaltimotaudin välillä oli kaksinkertainen niillä, jotka olivat syntyneet pienipainoisina (≤2500g) verrattuna muihin. Kolmen kuukauden paroksetiinihoito alensi glykohemoglobiiniia (GHbA1c) ja paransi elämänlaatua paremmin kuin lumelääke. Tämä vaikutus oli kuitenkin ohimenevä (osatyö III). Viidennessä osatyössä havaittiin, että henkilöillä, joilla oli ennestään tiedossa oleva diabetes, oli usealla kognitiivisella osa-alueella heikompi suorituskyky verrattuna niihin, joilla oli normaali sokerinsietokyky. Tämä yhteys oli voimakkaampi pienipainoisina syntyneillä. Päätelmät: Tyypin 2 diabetesta sairastavilla on enemmän masennusoireita verrattuna niihin, joilla on normaali sokerinsietokyky. Tämä yhteys on vielä voimakkaampi henkilöillä, joilla on sepelvaltimotauti tai pieni syntymäpaino. Hoidettaessa masentuneita diabeetikoita paroksetiinilla ei saada pitkäaikaista hyötyä sokeritasapainoon. Lääkäreiden kannattaa pitää mielessä masennuksen ja diabeteksen välinen yhteisesiintyminen. Sekä masennus, että diabeetikoilla yleisesti esiintyvä kognitiivinen alenema, ovat yleisempiä pienipainoisina syntyneillä. Pienipainoisuus on yksi tyypin 2 diabeteksen komplikaatioita muokkaava riskitekijä.