Loading of itraconazole into porous silica and silicon microparticles: characterization and dissolution tests

Most new drug molecules discovered today suffer from poor bioavailability. Poor oral bioavailability results mainly from poor dissolution properties of hydrophobic drug molecules, because the drug dissolution is often the rate-limiting event of the drug’s absorption through the intestinal wall into the systemic circulation. During the last few years, the use of mesoporous silica and silicon particles as oral drug delivery vehicles has been widely studied, and there have been promising results of their suitability to enhance the physicochemical properties of poorly soluble drug molecules. Mesoporous silica and silicon particles can be used to enhance the solubility and dissolution rate of a drug by incorporating the drug inside the pores, which are only a few times larger than the drug molecules, and thus, breaking the crystalline structure into a disordered, amorphous form with better dissolution properties. Also, the high surface area of the mesoporous particles improves the dissolution rate of the incorporated drug. In addition, the mesoporous materials can also enhance the permeability of large, hydrophilic drug substances across biological barriers. T he loading process of drugs into silica and silicon mesopores is mainly based on the adsorption of drug molecules from a loading solution into the silica or silicon pore walls. There are several factors that affect the loading process: the surface area, the pore size, the total pore volume, the pore geometry and surface chemistry of the mesoporous material, as well as the chemical nature of the drugs and the solvents. Furthermore, both the pore and the surface structure of the particles also affect the drug release kinetics. In this study, the loading of itraconazole into mesoporous silica (Syloid AL-1 and Syloid 244) and silicon (TOPSi and TCPSi) microparticles was studied, as well as the release of itraconazole from the microparticles and its stability after loading. Itraconazole was selected for this study because of its highly hydrophobic and poorly soluble nature. Different mesoporous materials with different surface structures, pore volumes and surface areas were selected in order to evaluate the structural effect of the particles on the loading degree and dissolution behaviour of the drug using different loading parameters. The loaded particles were characterized with various analytical methods, and the drug release from the particles was assessed by in vitro dissolution tests. The results showed that the loaded drug was apparently in amorphous form after loading, and that the loading process did not alter the chemical structure of the silica or silicon surface. Both the mesoporous silica and silicon microparticles enhanced the solubility and dissolution rate of itraconazole. Moreover, the physicochemical properties of the particles and the loading procedure were shown to have an effect on the drug loading efficiency and drug release kinetics. Finally, the mesoporous silicon particles loaded with itraconazole were found to be unstable under stressed conditions (at 38 qC and 70 % relative humidity).

Suurin osa tänä päivänä keksittävistä lääkeaineista kärsii huonosta biologisesta hyötyosuudesta. Huono oraalinen hyötyosuus johtuu pääosin hydrofobisten lääkeaineiden huonosta liukenemisominaisuudesta, sillä lääkeaineen liukeneminen on yleensä absorptionopeutta rajoittava tapahtuma lääkeaineen pääsyssä suolistosta systeemiseen verenkiertoon. Viime vuosina nanohuokoisten silika- ja piipartikkeleiden käyttöä oraalisessa lääkeannostelussa on laajasti tutkittu ja niiden sopivuudesta lääkeaineiden fysikokemiallisten ominaisuuksen parantamiseen on saatu lupaavia tuloksia. Nanohuokoisia silika- ja piipartikkeleita voidaan käyttää parantamaan lääkeaineen liukoisuutta ja liukoisuusnopeutta sisällyttämällä lääkeaine partikkeleiden huokosiin, jotka ovat vain hieman suurempia kuin lääkemolekyyli, jolloin lääkeaineen kiderakenne hajoaa ja muuttuu amorfiseen, paremmin liukenevaan muotoon. Myös nanohuokoisten partikkelien laaja pinta-ala tehostaa lääkeaineen liukoisuusnopeutta. Nanohuokoiset materiaalit lisäksi parantavat isokokoisten, hydrofiilisten lääkeaineiden permeabiliteettia biologisten kalvojen läpi. L ä ä k e a ineiden latausprosessi silika- ja piipartikkeleiden huokosiin riippuu pääasiassa lääkemolekyylien adsorptiosta latausliuoksesta pii- ja silikapartikkelien huokosten seinämille. Useat tekijät vaikuttavat latausprosessiin: nanohuokoisen materiaalin pinta-ala, huokoskoko, huokostilavuus, huokosgeometria ja pintakemia, sekä lääkeaineen ja liuottimien kemiallisista luonteista. Partikkelien huokos- ja pintarakenne vaikuttaa lisäksi lääkeaineen vapautumiskinetiikkaan. T ässä tutkimuksessa tutkittiin itrakonatsolin latausta nanohuokoisiin silika- (Syloid AL-1 ja Syloid 244) ja pii- (TCPSi ja TOPSi) mikropartikkeleihin, sekä itrakonatsolin vapautumista mikropartikkeleista ja sen stabiiliutta lataamisen jälkeen. Itrakonatsoli valittiin tähän tutkimukseen, koska sen on hyvin hydrofobinen ja niukkaliukoinen. Erilaisia nanohuokoisia materiaaleja, joilla oli erilaiset pintarakenteet, huokostilavuudet ja pinta-alat, käytettiin arvioimaan partikkelien rakenteellista vaikutusta lääkeaineen latausasteeseen ja liukenemisominaisuuksiin käyttäen erilaisia latausparametrejä. Useita analyyttisiä menetelmiä käyttettiin ladattujen partikkelien karakterisointiin ja dissoluutiokokeilla arvioitiin lääkeaineen vapautumista partikkeleista. Tulokset osoittivat, että ladattu lääkeaine oli ilmeisesti amorfisessa muodossa, ja ettei latausprosessi muuttanut silika- tai piiparikkelien kemiallista rakennetta. Sekä silika- että piipartikkelit paransivat itrakonatsolin liukoisuutta ja liukenemisnopeutta. Lisäksi havaittiin, että partikkelien fysikokemialliset ominaisuudet ja latausprosessi vaikuttivat lataustehokkuuteen ja lääkeaineen vapautumiskinetiikkaan. Itrakonatsolilla ladatut piipartikkelit olivat epästabiileja rasitusolosuhteissa (38 qC ja 70 % suhteellinen kosteus).

Farmasian tiedekunta, farmasian teknologia