Proton magnetic resonance spectroscopy of a boron neutron capture therapy 10B-carrier, L-p-boronophenylalanine-fructose complex

Boron neutron capture therapy (BNCT) is a radiotherapy that has mainly been used to treat malignant brain tumours, melanomas, and head and neck cancer. In BNCT, the patient receives an intravenous infusion of a 10B-carrier, which accumulates in the tumour area. The tumour is irradiated with epithermal or thermal neutrons, which result in a boron neutron capture reaction that generates heavy particles to damage tumour cells. In Finland, boronophenylalanine fructose (BPA-F) is used as the 10B-carrier. Currently, the drifting of boron from blood to tumour as well as the spatial and temporal accumulation of boron in the brain, are not precisely known. Proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) could be used for selective BPA-F detection and quantification as aromatic protons of BPA resonate in the spectrum region, which is clear of brain metabolite signals. This study, which included both phantom and in vivo studies, examined the validity of 1H MRS as a tool for BPA detection. In the phantom study, BPA quantification was studied at 1.5 and 3.0 T with single voxel 1H MRS, and at 1.5 T with magnetic resonance imaging (MRSI). The detection limit of BPA was determined in phantom conditions at 1.5 T and 3.0 T using single voxel 1H MRS, and at 1.5 T using MRSI. In phantom conditions, BPA quantification accuracy of ± 5% and ± 15% were achieved with single voxel MRS using external or internal (internal water signal) concentration references, respectively. For MRSI, a quantification accuracy of <5% was obtained using an internal concentration reference (creatine). The detection limits of BPA in phantom conditions for the PRESS sequence were 0.7 (3.0 T) and 1.4 mM (1.5 T) mM with 20 × 20 × 20 mm3 single voxel MRS, and 1.0 mM with acquisition-weighted MRSI (nominal voxel volume 10(RL) × 10(AP) × 7.5(SI) mm3), respectively. In the in vivo study, an MRSI or single voxel MRS or both was performed for ten patients (patients 1-10) on the day of BNCT. Three patients had glioblastoma multiforme (GBM), and five patients had a recurrent or progressing GBM or anaplastic astrocytoma gradus III, and two patients had head and neck cancer. For nine patients (patients 1-9), MRS/MRSI was performed 70-140 min after the second irradiation field, and for one patient (patient 10), the MRSI study began 11 min before the end of the BPA-F infusion and ended 6 min after the end of the infusion. In comparison, single voxel MRS was performed before BNCT, for two patients (patients 3 and 9), and for one patient (patient 9), MRSI was performed one month after treatment. For one patient (patient 10), MRSI was performed four days before infusion. Signals from the tumour spectrum aromatic region were detected on the day of BNCT in three patients, indicating that in favourable cases, it is possible to detect BPA in vivo in the patient’s brain after BNCT treatment or at the end of BPA-F infusion. However, because the shape and position of the detected signals did not exactly match the BPA spectrum detected in the in vitro conditions, assignment of BPA is difficult. The opportunity to perform MRS immediately after the end of BPA-F infusion for more patients is necessary to evaluate the suitability of 1H MRS for BPA detection or quantification for treatment planning purposes. However, it could be possible to use MRSI as criteria in selecting patients for BNCT.

Boorineutronisädehoito (BNCT-hoito) on sädehoitomenetelmä, jota on käytetty tyypillisesti pahanlaatuisten aivokasvainten, melanooman sekä pään ja kaulan alueen syöpien hoitoon. BNCT-hoidossa potilas saa laskimonsisäisenä infuusiona boori-10-isotoopin kantaja-ainetta, joka kertyy verenkierron kautta kasvaimeen. Tämän jälkeen kasvainta säteilytetään termisillä tai epitermisillä neutroneilla, jolloin kasvaimessa tapahtuu boorineutronikaappausreaktio. Reaktiossa syntyy raskaita hiukkasia, jotka tuhoavat syöpäsoluja. Suomessa boorin kantaja-aineena käytetään boorifenyylialaniini-fruktoosikompleksia (BPA-F). Koska BNCT-hoidossa boorineutronikaappausreaktio tuottaa suurimman osan kasvaimen saamasta painotetusta annoksesta, tieto boorin jakautumisesta syöpäkasvaimeen on tärkeää. Protonimagneettiresonanssispektroskopiaa (1H MRS) olisi mahdollista käyttää BPA-F:n havaitsemiseen ja BPA-pitoisuuden määrittämiseen aivoissa, koska BPA:n aromaattisten protonien aiheuttama signaali sijaitsee spektrissä eri alueella kuin aivojen metaboliittien aiheuttamat signaalit, jolloin aivometaboliittisignaalit eivät häiritse BPA:n havaitsemista. Työn tarkoituksena oli tutkia 1H MRS:n soveltuvuutta BPA:n havaitsemiseen ja sen mahdollisuuksia kliinisenä työkaluna BNCT-hoidossa. Työssä suoritettiin sekä fantomi- että in vivo- kokeet. Fantomikokeessa BPA-konsentraation määritystä tutkittiin sekä 1,5 että 3,0 T kenttävoimakkuudessa käyttäen yhden vokselin spektroskopiaa ja spektroskopiakuvausta (MRSI). Lisäksi BPA:n havaitsemisraja määritettiin fantomiolosuhteissa 1,5 ja 3,0 T kenttävoimakkuudessa. Fantomiolosuhteissa oli mahdollista saavuttaa 5% tarkkuus BPA-konsentraation määrityksessä. BPA:n havaitsemisrajat fantomiolosuhteissa olivat 0,7 – 2,2 mM riippuen käytetystä kenttävoimakkuudesta ja mittaustilavuudesta. Fantomi-olosuhteissa saavutetut BPA:n määritystarkkuudet ja havaitsemisrajat puolsivat potilaskokeiden aloittamista. Potilaskokeissa spektroskopiamittaus suoritettiin kymmenelle potilaalle samana päivänä, kun he saivat BNCT-hoidon. Kahdeksalla potilaista oli pahanlaatuinen aivokasvain ja kahdella pään ja kaulan alueen kasvain. Spektroskopiamittaus suoritettiin yhdeksälle potilaalle keskimäärin 1,5 tuntia BNCT-hoidon jälkeen. Yhdelle potilaalle spektroskopiamittaus suoritettiin ennen neutronisäteilytystä. Tälle potilaalle mittaus aloitettiin BPA-F-infuusion aikana ja lopetettiin 6 min BPA-F-infuusion päättymisen jälkeen. Kolmelle potilaista spektroskopiamittaus suoritettiin vertailun vuoksi myös ennen BNCT-hoitoa ja/tai kuukauden kuluttua BNCT-hoidosta. Kolmella tutkimuksessa mukana olleista potilaista voitiin havaita BNCT-hoitopäivänä kasvaimesta mitatussa spektrissä signaali samalla alueella, jolla BPA:n aromaattisten protonien aiheuttama signaali sijaitsee BPA-F-fantomista mitatussa spektrissä, osoittaen, että BPA on suotuisissa olosuhteissa mahdollista havaita in vivo potilaan aivoista. Havaittujen signaalien muoto ja sijainti eivät kuitenkaan vastanneet täysin fantomista mitattua signaalia, mikä vaikeutti BPA:n kiistatonta tunnistamista. Mahdollisuus suorittaa 1H MRS-mittaus useammalle potilaalle välittömästi BPA-F-infuusion jälkeen olisi tarpeen, mikäli haluttaisiin arvioida 1H MRS:n soveltuvuutta käytettäväksi työkaluna BNCT-hoidon annossuunnittelussa. Työn perusteella 1H MRS tarjoaisi mahdollisesti menetelmän tutkia potilaiden soveltuvuutta BNCT-hoitoon.