Circulating Glucocorticoid Bioactivity and Serum Glucocorticoid-Responsive Biomarkers during Steroid Therapy in Children and Adolescents with Inflammatory Bowel Disease

Objective: Glucocorticoid therapy is used worldwide to treat various inflammatory and immune conditions, including inflammatory bowel disease (IBD). In IBD, 80% of the patients obtain a positive response to the therapy; however the development of glucocorticoid-related side-effects is common. Our aim was therefore to study the possibility of optimizing glucocorticoid therapy in children and adolescents with IBD by measuring circulating glucocorticoid bioactivity (GBA) and serum glucocorticoid-responsive biomarkers in patients receiving steroid treatment for active disease. Methods: A total of sixty-nine paediatric IBD patients from the Paediatric Outpatient Clinics of the University Hospitals of Helsinki and Tampere participated in the studies. Control patients included 101 non-IBD patients and 41 disease controls in remission. In patients with active disease, blood samples were withdrawn before the glucocorticoid therapy was started, at 2-4 weeks after the initiation of the steroid and at 1-month intervals thereafter. Clinical response to glucocorticoid treatment and the development of steroid adverse events was carefully registered. GBA was analyzed with a COS-1 cell bioassay. The measured glucocorticoid therapy-responsive biomarkers included adipocyte-derived adiponectin and leptin, bone turnover-related collagen markers amino-terminal type I procollagen propeptide (PINP) and carboxyterminal telopeptide of type I collagen (ICTP) as well as insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and sex hormone-binding globulin (SHBG), and inflammatory marker high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP). Results: The most promising marker for glucocorticoid sensitivity was serum adiponectin that associated with steroid therapy–related adverse events. Serum leptin indicated a similar trend. In contrast, circulating GBA rose in all subjects receiving glucocorticoid treatment but did not associate with the clinical response to steroids or with glucocorticoid therapy-related side-effects. Of notice, young patients (<10 years) showed similar GBA levels than older patients, despite receiving higher weight-adjusted doses of glucocorticoid. Markers of bone formation were lower in children with active IBD than in the control patients, probably reflecting the suppressive effect of the active inflammation. The onset of the glucocorticoid therapy further suppressed bone turnover. Inflammatory marker hs-CRP decreased readily after the initiation of the steroid, however the decrease did not associate with the clinical response to glucocorticoids. Conclusions: This is the first study to show that adipocyte-derived adiponectin associates with steroid therapy-induced side-effects. Further studies are needed, but it is possible that the adiponectin measurement could aid the recognition of glucocorticoid-sensitive patients in the future. GBA and the other markers reflecting glucocorticoid activity in different tissues changed during the treatment, however their change did not correlate with the therapeutic response to steroids or with the development of glucocorticoid-related side effects and therefore cannot guide the therapy in these patients. Studies such as as the present one that combine clinical data with newly developed biomolecular technology are needed to step-by-step build a general picture of the glucocorticoid actions in different tissues.

Tuoreessa väitöstutkimuksessa selvitettiin mahdollisuutta optimoida tulehduksellisia suolisairauksia sairastavien lasten glukokortikoidihoitoa (”kortisoni”) lääkityksen aikana. Mittareina käytettiin sekä glukokortikoidilääkkeen aktiivisuutta verestä mittaavaa määritysmenetelmää että lääkityksen säätelemiä, elimistön eri kudosten tuottamia merkkiaineita. Mittauksista saatuja tuloksia verrattiin ensimmäisen hoitokuukauden aikana ilmenneisiin glukokortikoidihoidon sivuvaikutuksiin sekä potilaiden saamaan hoitovasteeseen. Tutkimuksen aihe on ajankohtainen, sillä glukokortikoidien kulutus jatkaa Suomessa kasvuaan ja hoitoon liittyvät sivuvaikutukset ovat yleisiä. Lisäksi tällä hetkellä ei lääkäreiden käytössä ole yhtään menetelmää, jonka avulla voitaisiin arvioida ennalta potilaiden vastetta glukokortikoideille ja suunnata hoito vain siitä hyötyville. Tulehduksellisissa suolisairauksissa osa sairastuneista jää riippuvaisiksi glukokortikoidihoidosta ja noin 20% potilaista ei saa vastetta lääkitykselle. Lapsipotilaiden kohdalla korostuvat glukokortikoidien haitat kehittyvälle luustolle ja pituuskasvulle. Tutkimuksemme tuloksena olemme ensimmäisinä maailmassa kuvanneet yhteyden rasvasolujen erittämän adiponektiini-hormonin sekä kortisonihoidon ensimmäisten näkyvien sivuvaikutusten välillä. On mahdollista, että adiponektiinimääritys voisi auttaa glukokortikoideista sivuvaikutuksia saavien potilaiden tunnistamista. Sen sijaan verestä mitattava glukokortikoidiaktiivisuus ei ollut yhteydessä lääkityksestä saatavaan vasteeseen tai sivuvaikutusten ilmenemiseen. Tämä viittaisi siihen, että potilaiden vaste lääkitykselle on riippuvainen kudos- ja solutason glukokortikoidiherkkyydestä, ei niinkään verenkierrossa kulkevan lääkeaineen biologisen aktiivisuuden eroista. Luukudoksen muodostumista heijastavien merkkiaineiden tasot olivat aktiivista suolistosairautta sairastavilla lapsilla kontrollipotilaita matalammalla, mikä kertoo aktiivisen tulehduksen luuhun kohdistamasta negatiivisesta vaikutuksesta. Glukokortikoidihoito vaikutti luun aineenvaihduntaa kuvaaviin merkkiaineisiin pääosin laskevasti, mahdollisesti edelleen heikentäen luukudosta. Tulehduksen aktiivisuutta sekä sokeriaineenvaihduntaa kuvaavat merkkiaineet eivät olleet yhteydessä glukokortikoidivasteeseen. Väitöstutkimus yhdistää uudella tavalla vastikään kehitettyjä tutkimusmenetelmiä ja merkkiainemäärityksiä perinteisessä potilastyössä tehtyihin hoitohavaintoihin. Sen lupaavin tulos, adiponektiini-hormonin yhteys glukokortikoidihoidon näkyviin sivuvaikutuksiin, vaatii vielä jatkotutkimuksia. On kuitenkin mahdollista, että adiponektiinimääritystä voitaisiin käyttää potilaiden hoidossa helposti saatavilla olevana glukokortikoidiherkkyyden mittarina. Tutkimustyö glukokortikoidien parissa on tulevaisuudessakin ensiarvoisen tärkeää, jotta potilaiden hoito tällä laajasti käytetyllä lääkeryhmällä olisi mahdollisimman luotettavaa ja turvallista.