Cyclosporine population pharmacokinetics in pediatric renal transplant recipients

Cyclosporine is an immunosuppressant drug with a narrow therapeutic index and large variability in pharmacokinetics. To improve cyclosporine dose individualization in children, we used population pharmacokinetic modeling to study the effects of developmental, clinical, and genetic factors on cyclosporine pharmacokinetics in altogether 176 subjects (age range: 0.36–20.2 years) before and up to 16 years after renal transplantation. Pre-transplantation test doses of cyclosporine were given intravenously (3 mg/kg) and orally (10 mg/kg), on separate occasions, followed by blood sampling for 24 hours (n=175). After transplantation, in a total of 137 patients, cyclosporine concentration was quantified at trough, two hours post-dose, or with dose-interval curves. One-hundred-four of the studied patients were genotyped for 17 putatively functionally significant sequence variations in the ABCB1, SLCO1B1, ABCC2, CYP3A4, CYP3A5, and NR1I2 genes. Pharmacokinetic modeling was performed with the nonlinear mixed effects modeling computer program, NONMEM. A 3-compartment population pharmacokinetic model with first order absorption without lag-time was used to describe the data. The most important covariate affecting systemic clearance and distribution volume was allometrically scaled body weight i.e. body weight**3/4 for clearance and absolute body weight for volume of distribution. The clearance adjusted by absolute body weight declined with age and pre-pubertal children (< 8 years) had an approximately 25% higher clearance/body weight (L/h/kg) than did older children. Adjustment of clearance for allometric body weight removed its relationship to age after the first year of life. This finding is consistent with a gradual reduction in relative liver size towards adult values, and a relatively constant CYP3A content in the liver from about 6–12 months of age to adulthood. The other significant covariates affecting cyclosporine clearance and volume of distribution were hematocrit, plasma cholesterol, and serum creatinine, explaining up to 20%–30% of inter-individual differences before transplantation. After transplantation, their predictive role was smaller, as the variations in hematocrit, plasma cholesterol, and serum creatinine were also smaller. Before transplantation, no clinical or demographic covariates were found to affect oral bioavailability, and no systematic age-related changes in oral bioavailability were observed. After transplantation, older children receiving cyclosporine twice daily as the gelatine capsule microemulsion formulation had an about 1.25–1.3 times higher bioavailability than did the younger children receiving the liquid microemulsion formulation thrice daily. Moreover, cyclosporine oral bioavailability increased over 1.5-fold in the first month after transplantation, returning thereafter gradually to its initial value in 1–1.5 years. The largest cyclosporine doses were administered in the first 3–6 months after transplantation, and thereafter the single doses of cyclosporine were often smaller than 3 mg/kg. Thus, the results suggest that cyclosporine displays dose-dependent, saturable pre-systemic metabolism even at low single doses, whereas complete saturation of CYP3A4 and MDR1 (P-glycoprotein) renders cyclosporine pharmacokinetics dose-linear at higher doses. No significant associations were found between genetic polymorphisms and cyclosporine pharmacokinetics before transplantation in the whole population for which genetic data was available (n=104). However, in children older than eight years (n=22), heterozygous and homozygous carriers of the ABCB1 c.2677T or c.1236T alleles had an about 1.3 times or 1.6 times higher oral bioavailability, respectively, than did non-carriers. After transplantation, none of the ABCB1 SNPs or any other SNPs were found to be associated with cyclosporine clearance or oral bioavailability in the whole population, in the patients older than eight years, or in the patients younger than eight years. In the whole population, in those patients carrying the NR1I2 g.-25385C–g.-24381A–g.-205_-200GAGAAG–g.7635G–g.8055C haplotype, however, the bioavailability of cyclosporine was about one tenth lower, per allele, than in non-carriers. This effect was significant also in a subgroup of patients older than eight years. Furthermore, in patients carrying the NR1I2 g.-25385C–g.-24381A–g.-205_-200GAGAAG–g.7635G–g.8055T haplotype, the bioavailability was almost one fifth higher, per allele, than in non-carriers. It may be possible to improve individualization of cyclosporine dosing in children by accounting for the effects of developmental factors (body weight, liver size), time after transplantation, and cyclosporine dosing frequency/formulation. Further studies are required on the predictive value of genotyping for individualization of cyclosporine dosing in children.

Siklosporiini on keskeinen hyljinnänestolääke lasten elinsiirtojen jälkeisessä hoidossa. Siklosporiini-lääkityksen suurin ongelma on lääkkeen kapea terapeuttinen leveys; erityisesti munuaistoksisuuden vuoksi korkeita siklosporiini-pitoisuuksia elimistössä olisi vältettävä samalla kun immunosupression takaamiseksi huolehditaan riittävästä annoksesta. Sopivan annoksen löytämistä vaikeuttaa kuitenkin huomattavasti siklosporiinin vaihteleva imeytyminen ja metabolia. Tässä väitöskirjassa pyrittiin tuottamaan uutta tietoa niistä tekijöistä, jotka lapsilla vaikuttavat siklosporiinin imeytymiseen, jakautumiseen elimistössä sekä erittymiseen, sekä selvittämään miten siklosporiinin annostusta voitaisiin lapsilla optimoida. Aineistonamme oli 176 HYKS:n Lastenklinikalla munuaisensiirron saanutta lasta, joille oli tehty suonensisäisen ja oraalisen siklosporiini-testiannoksen jälkeen tarkka farmakokineettinen tutkimus ennen elinsiirtoa. Lisäksi keräsimme näiltä lapsilta terapeuttiseen lääkeainemonitorointiin liittyen laajan seuranta-aineiston (potilaasta riippuen jopa 18 vuoden seuranta) ja noin sadalta potilaalta on kerätty geeninäyte. Matemaattisen mallinnuksen (non-linear mixed effects mallintaminen) ja farmakogeneettisen tutkimuksen avulla selvitimme perintötekijöiden, iän, pituuden, painon, ja tärkeiden laboratorioarvojen vaikutusta siklosporiinin veripitoisuuksiin. Potilaan paino oli tärkein siklosporiinin puhdistumaan ja jakautumistilavuuteen vaikuttava tekijä. Myös hematokriitti, kolesteroli-taso sekä seerumin kreatiniinin määrä vaikuttivat siklosporiinin puhdistumaan sekä jakaantumistilavuuteen, tosin huomattavasti vähäisemmässä määrin kuin potilaan paino. Siklosporiinin hyötyosuuteen elinsiirron jälkeen vaikutti aika siirrosta sekä käytetty siklosporiinin formulaatio. Vanhemmilla lapsilla, jotka saivat siklosporiinia gelatiini-kapseleissa kahdesti päivässä oli n. 25–30% suurempi hyötyosuus kuin nuoremmilla lapsilla, jotka saivat nestemäistä siklosporiinin mikroemulsiota kolmesti päivässä. Aika siirrosta vaikutti siklosporiinin hyötyosuuteen siten, että hyötyosuus kasvoi 1.5-kertaiseksi ensimmäisen kuukauden aikana elinsiirron jälkeen ja palasi siirtoa edeltävälle tasolle n. 1–1.5 vuoden kuluessa. Vaikka löysimmekin alaryhmäanalyysissä muutaman geneettisen tekijän, joka assosioitui siklosporiinin hyötyosuuteen, emme luotettavasti pystyneet selvittämään geneettisten tekijöiden vaikutusta siklosporiinin annostukseen lapsilla. Geneettisten tekijöiden vaikutuksesta siklosporiinin pitoisuuksiin ja vaikutuksiin tarvitaan lisää tutkimusta lapsilla ennen kuin näistä tiedoista on hyötyä siklosporiinin annostelussa käytännön potilastyössä. Tutkimuksemme on tuonut lisää tietoa siitä mitkä tekijät vaikuttavat siklosporiinin annostarpeeseen munuaisensiirron saaneilla lapsilla. Ottamalla huomioon potilaan paino, aika siirrosta, sekä siklosporiinin formulaatio, voidaan paremmin arvioida potilaan tarvitsema yksilöllinen annos.