Intrahepatic cholestasis of pregnancy : genetic background, epidemiology and hepatobiliary consequences

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is the most common cholestatic liver disease during pregnancy. The reported incidence varies from 0.4 to 15% of full-term pregnancies. The etiology is heterogeneous but familial clustering is known to occur. Here we have studied the genetic background, epidemiology, and long-term hepatobiliary consequences of ICP. In a register-based nation-wide study (n=1 080 310) the incidence of ICP was 0.94% during 1987-2004. A slightly higher incidence, 1.3%, was found in a hospital-based series (n=5304) among women attending the University Hospital of Helsinki in 1992-1993. Of these 16% (11/69) were familial and showed a higher (92%) recurrence rate than the sporadic (40%) cases. In the register-based epidemiological study, advanced maternal age and, to a lesser degree, parity were identified as new risk factors for ICP. The risk was 3-fold higher in women >39 years of age compared to women <30 years. Multiple pregnancy also associated with an elevated risk. In a genetic study we found no association of ICP with the genes regulating bile salt transport (ABCB4, ABCB11 and ATP8B1). The livers of postmenopausal women with a history of ICP tolerated well the short-term exposure to oral and transdermal estradiol, although the doses used were higher than those in routine clinical use. The response of serum levels of sex hormone-binding globulin (SHBG) to oral estradiol was slightly reduced in the ICP group. Transdermal estradiol had no effect on C-reactive protein (CRP) or SHBG. A number of liver and biliary diseases were found to be associated with ICP. Women with a history of ICP showed elevated risks for non-alcoholic liver cirrhosis (8.2 CI 1.9-36), cholelithiasis and cholecystitis (3.7 CI 3.2-4.2), hepatitis C (3.5 CI 1.6-7.6) and non-alcoholic pancreatitis (3.2 CI 1.7-5.7). In conclusion, ICP complicates around 1% of all full-term pregnancies in Finland and its incidence has remained unchanged since 1987. It is familial in 16% of cases with a higher recurrence rate. Although the cause remains unknown, several risk factors, namely advanced maternal age, parity and multiple pregnancies, can be identified. Both oral and transdermal regimens of postmenopausal hormone therapy (HT) are safe for women with a history of ICP when liver function is considered. Some ICP patients are at risk of other liver and biliary diseases and, contrary to what has been thought, a follow-up is warranted.

Raskauden intrahepaattinen kolestaasi (ICP) on tavallisin maksan toimintahäiriö raskausaikana. Syy on tuntematon, mutta maksan alentunutta kykyä käsitellä raskauden aikaisia korkeita sukuhormonipitoisuuksia on pidetty laukaisevana tekijänä taudille alttiilla naisella. Sairaus ilmenee ihon kutinana yleensä raskauden viimeisen kolmanneksen aikana. Maksan toimintaa kuvaavat transaminaasiarvot sekä sappihappopitoisuus ovat koholla. Tauti ilmenee usein suvuttain. Raskaana olevalle tautia on pidetty vaarattomana, synnytyksen jälkeen itsestään häviänä, mutta seuraavissa raskauksissa 40-60% :ssa tauti toistuu. Sikiön riskien eli ennenaikaisuuden, synnytyksen aikaisten ongelmien ja kohtukuolemien takia näitä raskauksia seurataan sairaalan äitiyspoliklinikalla tai vuodeosastolla. Mikään tunnettu tekijä ei kuitenkaan ennusta sikiön riskejä, joten synnytys yleensä käynnistetään 1-2 viikkoa ennen laskettua aikaa. Tässä työssä kartoitettiin ICP:n perinnöllistä taustaa, esiintymistä ja riskitekijöitä sekä yhteyttä muihin maksa- ja sappisairauksiin. Tutkimme myös maksan toimintaa näillä naisilla vaihdevuosien hormonihoidon aikana. Kansallisessa rekisteritutkimuksessa vuosina 1987-2004 Suomessa oli 1 080 310 synnytystä ja ICP:n insidenssi 0.94%. Helsingin Naistenklinikalla 1992-1993 kartoitettiin 5 304 synnytystä ja näissä ICP esiintyi 1.3%:ssa. Suvuttain esiintyvä tautimuoto oli 16%:lla (11/69) ja uusiutumisriski näillä naisilla oli seuraavassa raskaudessa. 92%. Riskitekijöitä taudille olivat synnyttäjän nouseva ikä, monisikiöinen raskaus ja ensisynnyttäjyys. Yli 39-vuotiaalla naisella riski oli kolminkertainen verrattuna alle 30-vuotiaaseen. Kahdesta suvusta, jossa ICP oli esiintynyt kolmessa sukupolvessa, etsimme taudille altstavaa perintötekijä virhettä ja kartoitimme erikseen kolmen tunnetun sappihappojen kuljetukseen maksasolun sisällä osallistuvan pumpun osalta yhteyttä alttiuteen. Näissä suvuissa yhteyttä ICP:n ja tutkittujen geenien (ABCB4, ABCB11 ja ATP8B1) välillä ei löytynyt. Vaihdevuosien lyhyt hormonikorvaushoito naissukuhormoni estradiolilla tablettina suun kautta sekä laastarina ihon kautta ei aiheuttanut maksan toimintaa kuvaavissa maksa-arvoissa poikkeavuutta, vaikka nostimme annosta yli tavallisesti käytetyn. Sukupuolihormoneja sitovan hormonin (SHBG) pitoisuus nousi plasmassa suun kautta annetun estradiolin aikana hiukan vaimeammin niillä naisilla, joiden raskautta aikanaan ICP oli komplisoinut. Sydän- ja verisuonitautimerkkiaineena käytetty C-reaktiivinen proteiini (CRP) nousi suun kautta annetun estradiolin aikana ja nousu näytti olevan myös annosriippuvainen sekä naisilla, joilla oli ollut ICP että kontrollinaisilla. Laastarimuodossa annosteltu estradioli ei vaikuttanut plasman SHBG eikä CRP pitoisuuksiin. Muiden maksa- ja sappitiesairauksien esiintymistä ICP naisilla verrattiin kontrollinaisiin (n=21 008). Kohonnut riski ei-alkoholin aiheuttamaan maksakirroosiin (8.2; 95% confidence interval, CI 1.9-36), sappikivitautiin (3.7; 95% CI 3.2-4.2), C hepatiittiin (3.5; 95% CI1.6-7.6) ja haimatulehdukseen (3.2; 95% CI 1.7-5.7) esiintyi ICP-naisryhmässä. Sappikivitautia esiintyi huomattavasti enemmän ja nuoremmissa ikäryhmissä kuin tavallista. Yhteenvetona todettiin ICP:n komplisoivan noin 1% raskauksista Suomessa ja insidenssi on pysynyt samana 1987 alkaen. Sairaus esiintyi suvuttain noin 16% tapauksissa ja uusii näillä naisilla 90% seuraavissa raskauksissa. Vaikka sairauden syy on edelleen tuntematon, riskitekijöiksi tunnistettiin synnyttäjän nouseva ikä, ensisynnyttäjyys ja monisikiöraskaus. Sekä suun että ihon kautta annostelta vaihdevuosien hormonikorvaushoitona käytetty estradioli on maksan toiminnan kannalta turvallinen vaihtoehto nykyisin käytetyillä annoksilla. Kuitenkin muita maksa- ja sappisairauksia esiintyy enemmän ICP-naisilla kontrollinaisiin verrattuna joten toisin kuin on aiemmin ajateltu, seuranta on aiheellinen.