Modulation of growth by aromatase inhibitor treatment in boys: Efficacy and safety

Without estrogen action, the fusion of the growth plates is postponed and statural growth continues for an exceptionally long time. Aromatase inhibitors, blockers of estrogen biosynthesis, have therefore emerged as a new potential option for the treatment of children with short stature. We investigated the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole in the treatment of boys with idiopathic short stature (ISS) using a randomised, placebo-controlled, double-blind research setting. A total of 30 boys completed the two-year treatment. By decreasing estrogen-mediated central negative feedback, letrozole increased gonadotrophin and testosterone secretion in pubertal boys, whereas the pubertal increase in IGF-I was inhibited. Treatment with letrozole effectively delayed bone maturation and increased predicted adult height by 5.9 cm (P0.001), while placebo had no effect on either parameter. The effect of letrozole treatment on near-final height was studied in another population, in boys with constitutional delay of puberty, who received letrozole (n=9) or placebo (n=8) for one year, in combination with low-dose testosterone for six months during adolescence. The mean near-final height of boys randomised to receive testosterone and letrozole was significantly greater than that of boys who received testosterone and placebo (175.8 vs. 169.1 cm, P=0.04). As regards safety, treatment effects on bone health, lipid metabolism, insulin sensitivity, and body composition were monitored in boys with ISS. During treatment, no differences in bone mass accrual were evident between the treatment groups, as evaluated by dual-energy x-ray absorptiometry measurements of the lumbar spine and femoral neck. Bone turnover and cortical bone growth, however, were affected by letrozole treatment. As indicated by differences in markers of bone resorption (U-INTP) and formation (S-PINP and S-ALP), the long-term rate of bone turnover was lower in letrozole-treated boys, despite their more rapid advancement in puberty. Letrozole stimulated cortical bone growth in those who progressed in puberty: the metacarpal index (MCI), a measure of cortical bone thickness, increased more in letrozole-treated pubertal boys than in placebo-treated pubertal boys (25% vs. 9%, P=0.007). The change in MCI correlated positively with the mean testosterone-to-estradiol ratio. In post-treatment radiographic evaluation of the spine, a high rate of vertebral deformities - mild anterior wedging and mild compression deformities - were found in both placebo and letrozole groups. In pubertal boys with ISS treated with letrozole, stimulated testosterone secretion was associated with a decrease in the percentage of fat mass and in HDL-cholesterol, while LDL-cholesterol and triglycerides remained unchanged. Insulin sensitivity, as evaluated by HOMA-IR, was not significantly affected by the treatment. In summary, treatment with the aromatase inhibitor letrozole effectively delayed bone maturation and increased predicted adult height in boys with ISS. Long-term follow-up data of boys with constitutional delay of puberty, treated with letrozole for one year during adolescence, suggest that the achieved gain in predicted adult height also results in increased adult height. However, until the safety of aromatase inhibitor treatment in children and adolescents is confirmed, such treatment should be considered experimental.

Estrogeenillä on tärkeä merkitys poikien kasvun säätelyssä. Estrogeenivaikutuksen puuttuessa luuston kypsyminen on hidasta, pitkien luiden kasvulevyt eivät sulkeudu murrosiän lopussa ja pituuskasvu jatkuu poikkeuksellisen kauan. Lyhyiden poikien hoitaminen aromataasi-inhibiittorilla, estrogeenisynteesin estäjällä, voi siten lisätä heidän aikuispituuttaan pitkittämällä kasvukautta. Tässä satunnaistetussa, lumekontrolloidussa ja kaksoissokotetussa kliinisessä lääketutkimuksessa selvitimme aromataasi-inhibiittorihoidon vaikutusta lyhyiden normaalin varianttien poikien (n=30) aikuispituusennusteeseen. Hypoteesimme oli, että hoito aromataasi-inhibiittori letrotsolilla kahden vuoden ajan lisää poikien aikuispituusennustetta hidastamalla luuston kypsymistä. Havaitsimme, että letrotsoli esti tehokkaasti sekä estradiolin että kasvutekijä IGF-I:n muodostumista ja kiihdytti testosteronin eritystä. Letrotsoli hidasti tehokkaasti luuston kypsymistä ja lisäsi aikuispituusennustetta 5.9 cm (P0.001); lumelääkkeellä hoidetuilla aikuispituusennuste ei hoidon aikana muuttunut. Selvitimme aromataasin eston vaikutusta aikuispituuteen mittaamalla viivästyneen murrosiän vuoksi aikaisemmin testosteroni-joudutushoidon ohella letrotsolia (n=9) tai lumelääkettä (n=8) vuoden ajan saaneiden poikien pituudet heidän lähestyessään aikuispituutta. Havaitsimme, että testosteroni-joudutushoidon yhteydessä letrotsolia saamaan satunnaistuneet pojat olivat merkitsevästi pitempiä kuin lumelääkettä saaneet (175.8 vs. 169.1 cm, P=0.04). Tutkimme aromataasi-inhibiittorihoidon turvallisuutta seuraamalla letrotsolin vaikutusta lyhyiden normaalin varianttien poikien luuston tiheyteen ja aineenvaihduntaan, rasva-aineenvaihduntaan ja insuliiniherkkyyteen. Lannerangan ja reisiluun kaulan luuston tiheys lisääntyi samalla tavalla letrotsolia ja lumelääkettä saaneilla hoidon aikana. Luuston aineenvaihdunnasta kertovien merkkiaineiden pitoisuudet olivat puolestaan matalammat letrotsolia saaneilla. Luuston kuorikerroksen paksuudesta kertova metakarpaali-indeksi kasvoi enemmän letrotsolia saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla murrosikäisillä pojilla (25% vs. 9%, P=0.007). Metakarpaali-indeksin muutos korreloi positiivisesti testosteroni/estradioli-suhteen kanssa, viitaten siihen että hoidon aiheuttama testosteronitason nousu kiihdytti luun kuorikerroksen kasvua. Murrosikäisillä lyhyillä normaalin varianteilla pojilla letrotsoli laski HDL-kolesterolin pitoisuutta sekä rasvaprosenttia. Hoidon ei todettu merkittävästi vaikuttavan LDL-kolesteroliin, triglyserideihin tai insuliiniherkkyyteen. Yhteenvetona voidaan todeta että hoito aromataasi-inhibiittori letrotsolilla lisää merkittävästi lyhyiden normaalin varianttien poikien aikuispituusennustetta. Viivästyneen murrosiän vuoksi testosteroni-joudutushoitoa ja letrotsolia tai lumelääkettä saaneiden poikien pitkäaikaisseurannan perusteella hoito aromataasi-inhibiittorilla lisää myös aikuispituutta. Aromataasi-inhibiittorihoidon mahdolliset haittavaikutukset mm. luuston mikrorakenteeseen ja lujuuteen tulee sulkea pois tarkemmissa tutkimuksissa ennen kuin hoidon laajempaa käyttöönottoa lääketutkimusten ulkopuolella kasvavilla lapsilla tai nuorilla voi suositella.