Prognostic tumour markers in pancreatic cancer

Background. Pancreatic cancer is one of the major causes of cancer death in the industrialised world. The overall survival of patients with ductal pancreatic adenocarcinoma is poor: 5-year survival is only 0.2 to 4%. Tumour stage and histological grade are used as prognostic markers in pancreatic cancer. However, there are differences in survival within stages and histological grades. New, additional and more accurate prognostic tools are needed. Aims. The purpose of this study was to investigate whether the tissue expression of potential and promising tumour markers p27, tenascin C, syndecan-1, COX-2 and MMP-2 are associated with clinicopathological parameters in pancreatic cancer. The expression of p27, tenascin C and syndecan-1 was also evaluated in acute and chronic pancreatitis. The main purpose in the study was to find new prognostic markers for pancreatic adenocarcinoma. Patients. The study included 147 patients with histologically verified pancreatic adenocarcinoma treated at Helsinki University Central Hospital from 1974 to1998. Methods. The expression of tumour marker antigens was demonstrated by immunohistochemistry using monoclonal antibodies against p27, syndecan-1, tenascin C, COX-2 and MMP-2. The results were compared with clinicopathological variables, i.e. age, sex, TNM stage and histological grade. Survival analyses were performed with univariate Kaplan-Meier life-tables and the log-rank test, while multivariate analyses were performed using Cox regression. Results. Pancreatic adenocarcinomas expressed p27, syndecan-1, tenascin C, COX-2 and MMP-2 in 30, 94, 92, 36 and 50% of the samples, respectively. Loss of p27 expression was associated with poor prognosis in stage I and II pancreatic cancer. Stromal syndecan-1 expression was an independent prognostic marker in pancreatic cancer, whereas epithelial syndecan-1 expression predicted better prognosis only in stage I and II disease. Tenascin C expression did not correlate with survival but was associated with differentiation. COX-2 expression was associated with poor outcome and was an independent prognostic factor. Epithelial MMP-2 correlated with poor prognosis in pancreatic cancer. Conclusion: p27 and epithelial syndecan-1 are prognostic markers in early (stage I and II) pancreatic cancer. Stromal syndecan-1, COX-2 and epithelial MMP-2 are prognostic factors in ductal pancreatic adenocarcinoma.

Tausta: Haiman duktaalinen syöpä on kolmanneksi yleisin mahasuolikanavan pahanlaatuisista kasvaimista paksusuolisyövän ja mahasyövän jälkeen. Vuonna 2003 Suomen syöpärekisterin mukaan uusia haimasyöpään sairastuneita potilaita oli 8,5 miestä ja 7,3 naista 100 000 asukasta kohden. Haimasyöpä on tunnettu huonon ennusteen vuoksi: lähes kaikki potilaat kuolevat viiden vuoden sisällä. Haimasyövän ensioireet ovat vähäiset ja tauti etenee nopeasti. Oireiden ilmaantuessa syöpä on usein jo levinnyt, eikä parantavaa hoitoa voida antaa. Vain joka viides kasvain todetaan varhaisvaiheessa, jolloin se voidaan poistaa leikkauksella. Haimasyövän tyyppileikkaus on pankreatikoduodenektomia, jossa poistetaan haiman pää ja pohjakaissuoli. Leikkaushoitoon voidaan yhdistää taudin kulkua hidastava solunsalpaajahoito. Valitettavasti radikaalikirurgian ja solunsalpaajahoitojen jälkeenkin taudilla on tapana uusia - joskin hoitotulokset ovat selkeästi parantuneet viimeisten 15 vuoden aikana. Haimasyöpään erikoistuneissa keskuksissa 5-vuotis ennuste on kohentunut 5:stä aina 25%:een. Taudin ennusteen määrittämiseksi on perinteisesti ollut käytössä levinneisyysluokitus (TNM-luokitus) ja kasvaimen erilaistumisaste (Grade). Näiden lisäksi kaivataan tarkempia ennustetekijöitä, joiden avulla saataisiin lisätietoa taudin tulevasta kulusta. Tutkimuksemme tarkoituksena on ollut testata uusia, mutta lupaavia biologisia syövän ennusteellisia merkkiaineita immunohistokemiallisin menetelmin. Aineistossamme on vuosina 1974 - 1998 Helsingin yliopistollisessa keskussairaalassa leikatut haimasyöpäpotilaat, joiden kasvaimesta on säilynyt kudosnäyte patologian laitoksen arkistoissa. Näytteet tutkittiin uudelleen ja aineistosta poistettiin ne potilaat joilla osoittautui olemaan väärä diagnoosi, kuten haiman kystadenokarsinooma tai insulinooma. Duktaalista haimasyöpää sairastavia potilaita aineistoon soveltui 149. Menetelmä: Potilastiedot kerättiin sairaskertomuksista, syöpärekisteristä ja väestörekisteristä. Patologi tutki kudosnäytteet, varmisti diagnoosin ja määritti erilaistumisasteen WHO:n kriteerien mukaan. Näytteet värjättiin työryhmän laboratoriossa immunohistokemiallisin menetelmin. Työssämme tutkittiin p27, syndekaani-1, tenaskiini C, syklo-oksygenaasi-2 (COX-2) ja matriksi metalloproteinaasi -2 (MMP-2) esiintyvyys haimasyöpäkasvaimissa ja verrattiin tulosta elinaikaan sekä muihin muuttujiin, kuten kasvaimen erilaistumisasteeseen, kasvaimen kokoon, imusolmukkeisiin levinneisyyteen ja etäpesäkkeisiin. Tulokset: Ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä olivat kasvaimen erilaistumisaste, levinneisyysaste, tuumorin paikallinen levinneisyys, etäpesäkkeet, radikaalileikkaus, kasvaimen sijainti, potilaan ikä, strooman syndekaani-1, COX-2 ja epiteelin MMP-2. Potilailla, joille oli tehty parantava leikkaus, edellä olevien muuttujien lisäksi ennustetekijöitä olivat p27 ja epiteelin syndecan-1. Itsenäisiä ennustetekijöitä olivat erilaistumisaste, TNM-luokitus ja radikaalileikkaus, strooman syndekaani-2 ja COX-2 sekä radikaalileikatuilla potilailla p27. Johtopäätökset: Syndekaani-1:n, COX-2:n ja MMP-2:n esiintyvyydet syöpäkudoksessa antavat uutta ja itsenäistä tietoa aiemmin käytettyjen ja tunnettujen ennustetekijöiden lisäksi.