Complement factor C4 and immunoglobulins in recurrent or chronic mucosal infections

The study assessed whether plasma concentrations of complement factors C3, C4, or immunoglobulins, serum classical pathway hemolytyic activity, or polymorphisms in the class I and II HLA genes, isotypes and gene numbers of C4, or allotypes of IgG1 and IgG3 heavy chain genes were associated with severe frequently recurring or chronic mucosal infections. According to strict clinical criteria, 188 consecutive voluntary patients without a known immunodeficiency and 198 control subjects were recruited. Frequencies of low levels in IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 were for the first time tested from adult general population and patients with acute rhinosinusitis. Frequently recurring intraoral herpes simplex type 1 infections, a rare form of the disease, was associated with homozygosity in HLA -A*, -B*, -C*, and -DR* genes. Frequently recurrent genital HSV-2 infections were associated with low levels of IgG1 and IgG3, present in 54% of the recruited patients. This association was partly allotype-dependent. The G3mg,G1ma/ax haplotype, together with low IgG3, was more common in patients than in control subjects who lacked antibodies against herpes simplex viruses. This is the first found immunogenetic deficiency in otherwise healthy adults that predisposes to highly frequent mucosal herpes recurrences. According to previous studies, HSV effectively evades the allotype G1ma/ax of IgG1, whereas G3mg is associated with low IgG3. Certain HLA genes were more common in patients than in control subjects. Having more than one C4A or C4B gene was associated with neuralgias caused by the virus. Low levels of IgA, IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4 were common in the general adult population, but even more frequent in patients with chronic sinusitis. Only low IgG1 was more common chronic than in acute rhinosinusitis. Clinically, nasal polyposis and bronchial asthma were associated with complicated disease forms. The best differentiating immunologic parameters were C4A deficiency and the combination of low plasma IgG4 together with low IgG1 or IgG2, performing almost equally. The lack of C4A, IgA, and IgG4, all known to possess anti-inflammatory activity, together with a concurrently impaired immunity caused by low subclass levels, may predispose to chronic disease forms. In severe chronic adult periodontitis, any C4A or C4B deficiency combined was associated with the disease. The new quantitative analysis of C4 genes and the conventional C4 allotyping method complemented each other. Lowered levels of plasma C3 or C4 or both, and serum CH50 were found in herpes and periodontitis patients. In rhinosinusitis, there was a linear trend with the highest levels found in the order: acute > chronic rhinosinusitis > general population > blood donors with no self-reported history of rhinosinusitis. Complement is involved in the defense against the tested mucosal infections. Seemingly immunocompetent patients with chronic or recurrent mucosal infections frequently have subtle weaknesses in different arms of immunity. Their susceptibility to chronic disease forms may be caused by these. Host s subtly impaired immunity often coincides with effective immune evasion from the same arms of immunity by the disease-causing pathogens. The interpretation of low subclass levels, if no additional predisposing immunologic factors are tested, is difficult and of limited value in early diagnosis and treatment.

Tutkimme, altistavatko väestössä yleiset ja usein merkityksettöminä pidetyt lievät vastuskyvyn puutok-set toistuville tai kroonisille tartuntataudeille. Tutkimukseen otettiin mukaan tiukkojen kliinisten kriteerien mukaan valitut 188 perättäistä vapaaehtoista aikuispotilasta ja 198 aikuiskontrollia, joilla ei ollut tiedossa puolustuskyvyn tunnettuja heikkouksia. Tutkimme ensimmäistä kertaa vasta-aineluokan IgG alaluokkien matalien pitoisuuksien yleisyyden valikoimattomassa aikuisväestössä ja akuutteja poskiontelontulehduksia sairastavilla. Toistuvat suunsisäiset herpes simplex viruksen aiheuttamat rakkulat liittyivät samanlaisten kudostyyppien HLA-A*, -B*, -C*, ja -DR* geenien perimiseen molemmilta vanhemmilta. Toistuville sukuelin-herpeksille altistivat kiertävien vasta-aineiden IgG1 ja IgG3 alhaiset kokonaispitoisuudet sekä vasta-aineiden raskasketjugeenien G3mg,G1ma/ax-tyypin periminen molemmilta vanhemmilta, mikäli potilaalla oli samanaikaisesti matala IgG3 taso. Herpes simplex viruksen tiedetään kykenevän väistämään G1ma/ax-allotyyppiä tehokkaasti, samanaikaisesti G3mg altistaa matalille IgG3-pitoisuuksille. Löysimme ensimmäisen tunnetun tiuhaan uusiutuvaan sukuelinherpekseen altistavan geenin. Myös tietyt HLA-geenit olivat potilailla yleisempiä kuin väestössä yleensä. Komplementtitekijän C4 geenien C4A ja C4B, joissa puutokset ovat yleisiä, normaali lukumäärä altisti sukuelinherpekseen liittyville hermoki-vuille. Vasta-aineiden IgA, IgG1, IgG2, IgG3 ja IgG4 mataluus oli yleistä väestössä, mutta vielä yleisempää kroonisesta poskiontelotulehduksesta kärsivillä. Vain IgG1:n mataluus oli yleisempää kroonisista poskiontelotulehduksista kärsivillä kuin akuuteista poskiontelotulehduksista kärsivillä. Nenäpolypoosi, keuhkoastma, ja mitattavista suureista C4A:n puutokset ja samanaikainen IgG4:n ja IgG1:n tai IgG2:n mataluus erottivat potilasryhmät parhaiten toisistaan. Todennäköisesti krooninen poskiontelotulehdus liittyy samanaikaiseen liialliseen paikalliseen tulehdustaipumukseen (mm. IgA, IgG4 ja C4A myös hillitsevät tulehdusta) ja lievästi alentuneeseen puolustuskykyyn. Vaikea suun tukikudoksen tulehdus liittyi C4A ja C4B geenien puutoksiin. Kaikissa tutkituissa limakalvoinfektioissa löydettiin merkkejä komplementin aktivoitumisesta. Kroonisissa limakalvoinfektioissa isännän puolustuskyky vaikuttaa usein olevan lievästi alentunut juuri niistä puolustuskyvyn haaroista, joita kyseisten tautien aiheuttajat kykenevät väistämään erityisen tehokkaasti.