Effects of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of the oral antidiabetic drugs repaglinide, nateglinide, rosiglitazone, and pioglitazone

Organic anion-transporting polypeptide 1B1 (OATP1B1), encoded by the SLCO1B1 gene, is an influx transporter expressed on the sinusoidal membrane of human hepatocytes. The common c.521T>C (p.Val174Ala) single-nucleotide polymorphism (SNP) of the SLCO1B1 gene has been associated with reduced OATP1B1 transport activity in vitro and increased plasma concentrations of several of its substrate drugs in vivo in humans. Another common SNP of the SLCO1B1 gene, c.388A>G (p.Asn130Asp), defining the SLCO1B1*1B (c.388G-c.521T) haplotype, has been associated with increased OATP1B1 transport activity in vitro. The aim of this thesis was to investigate the role of SLCO1B1 polymorphism in the pharmacokinetics of the oral antidiabetic drugs repaglinide, nateglinide, rosiglitazone, and pioglitazone. Furthermore, the effect of the SLCO1B1 c.521T>C SNP on the extent of interaction between gemfibrozil and repaglinide as well as the role of the SLCO1B1 c.521T>C SNP in the potential interaction between atorvastatin and repaglinide were evaluated. Five crossover studies with 2-4 phases were carried out, with 20-32 healthy volunteers in each study. The effects of the SLCO1B1 c.521T>C SNP on single doses of repaglinide, nateglinide, rosiglitazone, and pioglitazone were investigated in Studies I and V. In Study II, the effects of the c.521T>C SNP on repaglinide pharmacokinetics were investigated in a dose-escalation study, with repaglinide doses ranging from 0.25 to 2 mg. The effects of the SLCO1B1*1B/*1B genotype on repaglinide and nateglinide pharmacokinetics were investigated in Study III. In Study IV, the interactions of gemfibrozil and atorvastatin with repaglinide were evaluated in relation to the c.521T>C SNP. Plasma samples were collected for drug concentration determinations. The pharmacodynamics of repaglinide and nateglinide was assessed by measuring blood glucose concentrations. The mean area under the plasma repaglinide concentration-time curve (AUC) was ~70% larger in SLCO1B1 c.521CC participants than in c.521TT participants (P ≤ 0.001), but no differences existed in the pharmacokinetics of nateglinide, rosiglitazone, and pioglitazone between the two genotype groups. In the dose-escalation study, the AUC of repaglinide was 60-110% (P ≤ 0.001) larger in c.521CC participants than in c.521TT participants after different repaglinide doses. Moreover, the AUC of repaglinide increased linearly with repaglinide dose in both genotype groups (r > 0.88, P 0.001). The AUC of repaglinide was ~30% lower in SLCO1B1*1B/*1B participants than in SLCO1B1*1A/*1A (c.388AA-c.521TT) participants (P = 0.007), but no differences existed in the AUC of nateglinide between the two genotype groups. In the drug-drug interaction study, the mean increase in the repaglinide AUC by gemfibrozil was ~50% (P = 0.002) larger in c.521CC participants than in c.521TT participants, but the relative (7-8-fold) increases in the repaglinide AUC did not differ significantly between the genotype groups. In c.521TT participants, atorvastatin increased repaglinide peak plasma concentration and AUC by ~40% (P = 0.001) and ~20% (P = 0.033), respectively. In each study, after repaglinide administration, there was a tendency towards lower blood glucose concentrations in c.521CC participants than in c.521TT participants. In conclusion, the SLCO1B1 c.521CC genotype is associated with increased and the SLCO1B1*1B/*1B genotype with decreased plasma concentrations of repaglinide, consistent with reduced and enhanced hepatic uptake, respectively. Inhibition of OATP1B1 plays a limited role in the interaction between gemfibrozil and repaglinide. Atorvastatin slightly raises plasma repaglinide concentrations, probably by inhibiting OATP1B1. The findings on the effect of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of the drugs studied suggest that in vivo in humans OATP1B1 significantly contributes to the hepatic uptake of repaglinide, but not to that of nateglinide, rosiglitazone, or pioglitazone. SLCO1B1 polymorphism may be associated with clinically significant differences in blood glucose-lowering response to repaglinide, but probably has no effect on the response to nateglinide, rosiglitazone, or pioglitazone.

Tyypin 2 diabeteksen hoidossa käytetään mm. insuliinineritystä lisääviä lääkkeitä repaglinidia ja nateglinidia sekä insuliiniherkistäjiä rosiglitatsonia ja pioglitatsonia. Monesti hoitoon liitetään statiini (esim. atorvastatiini) tai fibraatti (esim. gemfibrotsiili) korjaamaan rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä. Lääkkeiden tehossa ja haittavaikutuksissa on suurta yksilöiden välistä vaihtelua, joka voi johtua mm. perinnöllisistä tekijöistä tai lääkkeiden yhteisvaikutuksista. Esim. gemfibrotsiilin on havaittu nostavan voimakkaasti repaglinidin plasmapitoisuuksia. SLCO1B1-geenin koodaama OATP1B1-kuljetusproteiini siirtää monia lääkeaineita verenkierrosta maksaan, jossa tapahtuu suurin osa lääkeainemetaboliasta. SLCO1B1:n yhden nukleotidin c.521T>C-muutokseen on liittynyt OATP1B1:n vähentynyt aktiivisuus in vitro (koeputkiolosuhteissa) ja kohonneet repaglinidin plasmapitoisuudet alustavassa koehenkilötutkimuksessa. Toinen tavallinen SLCO1B1:n yhden nukleotidin muutos, c.388A>G, on liittynyt lisääntyneeseen OATP1B1:n aktiivisuuteen in vitro. Tässä työssä selvitimme, vaikuttaako SLCO1B1:n c.521T>C-muutos repaglinidin, nateglinidin, rosiglitatsonin tai pioglitatsonin pitoisuuksiin. Kyseisen vaikutuksen annosriippuvuutta tutkittiin lisäksi neljällä eri repaglinidiannoksella (0.25-2 mg). Selvitimme myös, vaikuttaako SLCO1B1:n c.388A>G-muutos (genotyyppi c.388GG-c.521TT eli SLCO1B1*1B/*1B) repaglinidin ja nateglinidin pitoisuuksiin. Vielä tarkastelimme SLCO1B1:n c.521T>C-muutoksen vaikutusta gemfibrotsiilin ja repaglinidin yhteisvaikutuksen sekä atorvastatiinin ja repaglinidin mahdollisen yhteisvaikutuksen suuruuteen. Tutkimukset tehtiin terveillä SLCO1B1-genotyyppinsä perusteella valituilla vapaaehtoisilla koehenkilöillä käyttäen vaihtovuoroista koeasetelmaa. Koehenkilöille annettiin kerta-annos tutkittavaa lääkettä. Yhteisvaikutustutkimuksessa koehenkilöt saivat esilääkityksenä gemfibrotsiilia, atorvastatiinia tai lumetta ja kolmantena päivänä kerta-annoksen repaglinidia. Koehenkilöiltä otettiin useita verinäytteitä, joista määritettiin lääkeainepitoisuudet. Repaglinidin ja nateglinidin vaikutuksia tutkittiin seuraamalla verensokeripitoisuuksia. Repaglinidin plasmapitoisuudet olivat 60-110% suuremmat SLCO1B1 c.521CC-ryhmän koehenkilöillä ja 30% pienemmät SLCO1B1*1B/*1B-ryhmän koehenkilöillä kuin SLCO1B1*1A/*1A (c.388AA-c.521TT)-ryhmän koehenkilöillä. SLCO1B1-genotyyppi ei vaikuttanut nateglinidin, rosiglitatsonin tai pioglitatsonin plasmapitoisuuksiin. Yhteisvaikutustutkimuksessa gemfibrotsiilivaiheen aikana repaglinidipitoisuuksien absoluuttinen nousu oli 50% suurempi SLCO1B1 c.521CC-ryhmän koehenkilöillä kuin SLCO1B1*1A/*1A-ryhmän koehenkilöillä, vaikka suhteellisessa muutoksessa (repaglinidipitoisuuksien 7-8-kertainen nousu gemfibrotsiilivaiheessa verrattuna lumevaiheeseen) ei ollut eroa genotyyppiryhmien välillä. SLCO1B1*1A/*1A-ryhmän koehenkilöillä atorvastatiini lisäsi repaglinidin plasmapitoisuuksia 20%. Eri tutkimuksissa repaglinidiin liittyvä verensokerin lasku vaikutti olevan suurempi SLCO1B1 c.521CC-ryhmän koehenkilöillä kuin SLCO1B1*1A/*1A-ryhmän koehenkilöillä; ero oli tilastollisesti merkitsevä vain yhteisvaikutustutkimuksessa gemfibrotsiilivaiheen aikana. Tulokset viittaavat siihen, että OATP1B1 vaikuttaa tutkituista lääkkeistä merkittävästi ainoastaan repaglinidin kuljetukseen maksaan. Siten SLCO1B1:n perinnöllinen muuntelu ei luultavasti vaikuta nateglinidin, rosiglitatsonin tai pioglitatsonin tehoon tai haittavaikutuksiin, mutta repaglinidia saavat c.521CC-genotyypin potilaat voivat olla herkempiä verensokeria laskevalle vaikutukselle. OATP1B1:n estolla näyttää olevan vain pieni merkitys gemfibrotsiilin ja repaglinidin yhteisvaikutuksessa. Vaikka SLCO1B1 c.521CC-genotyypin potilaat voivat olla tavallista herkempiä gemfibrotsiilin ja repaglinidin yhteiskäytön aiheuttamalle verensokerin laskulle, on näiden lääkkeiden yhteiskäyttö kaikilla potilailla vasta-aiheista yhteisvaikutuksen voimakkuuden vuoksi. Atorvastatiini nostaa hieman repaglinidin plasmapitoisuuksia, luultavasti estämällä OATP1B1:n toimintaa, joten joillakin potilailla tämä lääkeyhdistelmä voi johtaa odotettua suurempaan verensokerin laskuun. Tällä yhteisvaikutuksella ei kuitenkaan todennäköisesti ole suurta hoidollista merkitystä, jos repaglinidin annos säädetään verensokerimittausten perusteella.