Cyclosporine A in the treatment of Interstitial Cystitis

Painful bladder syndrome/interstitial cystitis (PBS/IC) is a chronic urinary bladder disorder of unknown etiology characterized by symptoms of bladder pain and urinary frequency. PBS/IC is a chronic disease in which drug therapy has not led to significant success over the course of time. If the symptoms of PBS/IC are refractory to standard treatments, a possible cure might demand surgical intervention involving cystectomy. The eventual autoimmune etiology in mind, immunosuppressive drug therapy with cyclosporine A (CyA) was started to patients with refractory PBS/IC. CyA is a potent anti-inflammatory drug, a calcineurin inhibitor which inhibits T lymphocyte IL-2 produc-tion. T cells are present in abundance in inflammation of the bladder in PBS/IC. On the basis of a pilot, short-term study with CyA on PBS/IC, use of CyA was continued empirically over the long term. We conducted a prospective, randomized, six-month study in 64 patients comparing the effect of CyA with the FDA approved treatment, pentosan polysulfate sodium (PPS). We measured the drug effect on patient s symptoms, the potassium sensitivity test, and on urinary biomarkers. We further tested the impact of CyA, PPS, DMSO and BCG therapy on a health-related quality of life questionnaire and evaluated the response rate to treatment with these therapies. Long-term use of CyA was safe and effective in PBS/IC patients. The good clinical effect matured individually during the years in which CyA was continued. Cessation of medication led to the reappearance of symptoms, and restarting CyA to renewed alleviation, so that CyA was administered as continuous medication. The response rate to CyA increased during the study period, comprising 75% of CyA patients at six months. 19% of patients responded to PPS therapy. Adverse effects were more common in the CyA group, underlining the importance of monitoring the drug safety and appropriate titration of the dose. The potassium sensitivity test is positive in the majority of PBS/IC patients. Successful therapy of PBS/IC can alter nerve sensitivity to external potassium. This effect was seen more often after CyA therapy. Successful treatment of PBS/IC with CyA resulted to decreasing urinary levels of EGF. IL-6 levels in urine were higher among older patient with a longer history of PBS/IC. In these patients, reduced levels of urinary IL-6 were measured after CyA therapy. Patients who experience the best treatment response have improved quality of life according to the post-treatment health-related quality of life (HRQOL) questionnaire. CyA had more impact on the ma-jority of the aspects of QoL than PPS. Despite DMSO therapy being more successful than BCG in the count of responders, DMSO and BCG had equal effects on the HRQOL questionnaire.

Interstitiaalinen kystiitti on krooninen rakon kipuoireyhtymä, jonka aiheuttajaa ei varmuudella tunneta. Potilaiden oirekuvaa hallitsee rakon seudun kipu sen täyttyessä ja kivun väliaikainen helpottuminen virtsatessa. Potilaat joutuvat tyhjentämään rakkonsa tiheästi ympäri vuorokauden. Koska aiheuttajaa taudille ei tunneta, ei täsmähoitoa ole tarjolla. Oireiden vaikeus vaihtelee potilaiden välillä runsaasti, ja ainoastaan vaikeimmissa tapauksissa harkitaan raskaampia hoitoja, kuten esimerkiksi virtsarakon poistoleikkausta. Tätä ei kuitenkaan voida suositella ennen kuin turvallisemmat hoitovaihtoehdot on todettu tehottomiksi. Rakon kipuoireyhtymässä (väittelijän suomennos) on virtsarakon koepaloissa todettavissa joissakin tapauksissa suurentuneita määriä tulehdussoluja. Tautiin yhdistyy myös tekijöitä, jotka sopivat autoimmuunisairaudelle; enemmistö naispotilaita, oireiden aaltomainen kulku, parantumaton tila, ja muiden autoimmuunisairauksien esiintyminen usein samanaikaisesti. Siklosporiini on elinsiirron jälkeen käytetty lääke, joka estää hylkimisreaktiota. Sitä on käytetty myös menestyksellisesti autoimmuunitautien hoidossa. 1990-luvun alkupuolella siklosporiinia kokeiltiin menestyksekkäästi pienellä joukolla rakon kipuoireyhtymä potilaita. Potilaat täyttivät tiukan NIDDK:n kriteeristön taudilleen. Saman kriteeristön täyttäviä potilaita alettiin empiirisesti hoitaa laajemminkin siklosporiinilla, ja vuoteen 2002 mennessä potilaita, jotka olivat käyttäneet lääkettä yli vuoden oli 23. Nämä potilaat muodostivat väitöskirjani ensimmäisen osatyön materiaalin, kun siklosporiinin teho ja turvallisuus tuotiin esille. Keskimääräinen seurantaaika (siklosporiinin käyttöaika) oli 60.8 kk. Siklosporiinihoidon avulla keskimääräinen virtsaamistiheys vuorokaudessa laski 20.8 (6.3) kerrasta 10.2 (3.8) kertaan. Keskiarvoinen kertavirtsamäärä puolestaan nousi 101 (42.7) ml:sta 246 (98) ml:aa. Siklosporiiniannosta voitiin vähentää potilaskohtaisesti, jotta sivuvaikutukset pysyivät pieninä. Toisessa osatyössä satunnaistimme 64 rakon kipuoireyhtymästä kärsivää potilasta saamaan 6 kk ajan siklosporiinia tai natrium pentosaani polysulfaattia (PPS). PPS valittiin vertailulääkkeeksi, sillä sillä on FDA:n hyväksyntä tässä taudissa. Siklosporiiniryhmässä 75%:a potilaista sai avun vaivaansa, kun taas PPS ryhmässä 19%:a. Siklosporiini aiheutti enemmän sivuvaikutuksia, mutta molemmissa ryhmissä yhtä moni potilas kävi 6 kk tutkimuksen loppuun (29/32). Kolmannessa osatyössä teimme kipuprovokaatiotestin kaliumliuoksella ennen ja jälkeen siklosporiini- tai PPS-hoitoa. Totesimme, että menestyksellinen rakon kipuoireyhtymän hoito vähentää virtsarakon herkkyyttä ulkopuoliselle kaliumille. Menestyksellinen hoito yhdistyi siklosporiiniryhmään. Neljännessä osatyössä mittasimme 37 potilaalta virtsan EGF ja IL-6 pitoisuudet ennen ja jälkeen siklosporiini- tai PPS-hoidon. Näiden biomarkkereiden on todettu olevan koholla rakon kipuoireyhtymä potilailla, niiden kuvatessa inflammaation astetta (IL-6) ja epiteelivauriota (EGF). Menestyksekäs hoito laski virtsan EGF pitoisuuksia ja IL-6 pitoisuuksia niillä, joilla se oli koholla. IL-6 pitoisuudet olivat korkeammat vanhemmilla potilailla, joilla taudin historia oli pidempi. Viidennessä osatyössä kokosimme kahden eri tutkimuksen potilasmateriaalin yhteen ja raportoimme niistä hoitojen vaikutukset yleiseen elämänlaatukaavakkeeseen. Hoitoina käytettiin rakonsisäisiä huuhteluja DMSO ja BCG tai väitöskirjan toisen osatyön lääkityksiä. Siklosporiini vaikutti kaavakkeen perusteella enemmän useimpiin elämänlaatutekijöihin kuin PPS. DMSO ja BCG eivät eronneet vaikutuksiltaan elämänlaatuun. Väitöskirjan tulosten perusteella voimme suositella siklosporiinihoitoa rakon kipuoireyhtymän hoitoon, mikäli aiemmat lääkehoidot eivät ole tehonneet ja potilaalla ei ole tunnettuja vasta-aiheita lääkkeen käytölle.