Affected sibling pairs with juvenile idiopathic arthritis : An immunogenetic study of the disease in multicase families

Genetic susceptibility to juvenile idiopathic arthritis (JIA) was studied in the genetically homogeneous Finnish population by collecting families with two or three patients affected by this disease from cases seen in the Rheumatism Foundation Hospital. The number of families ranged in different studies from 37 to 45 and the total number of patients with JIA, from among whom these cases were derived, was 2 000 to 2 300. Characteristics of the disease in affected siblings in Finland were compared with a population-based series and with a sibling series from the United States. A thorough clinical and ophthalmological examination was made of all affected patients belonging to sibpair series. Information on the occurrence of chronic rheumatic diseases in parents was collected by questionnaire and diagnoses were confirmed from hospital records. All patients, their parents and most of the healthy sibs were typed for human leukocyte antigen (HLA) alleles in loci A, C, B, DR and DQ. The HLA allele distribution of the cases was compared with corresponding data from Finnish bone marrow donors. The genetic component in JIA was found to be more significant than previously believed. A concordance rate of 25% for a disease with a population prevalence of 1 per 1000 implied a relative risk of 250 for a monozygotic (MZ) twin. An estimate for the sibling risk of an affected individual was about 15- to 20-fold. The disease was basically similar in familial and sporadic cases; the mean age at disease onset was however lower in familial cases, (4.8 years vs 7.4 years). Three sibpairs (3.4 expected) were concordant for the presence of asymptomatic uveitis. Uveitis would thus not appear to have any genetic component of its own, separate from the genetic basis of JIA. Four of the parents had JIA (0.2 cases expected), four had a type of rheumatoid factor-negative arthritis similar to that seen in juvenile patients but commencing in adulthood, and one had spondyloarthropathy (SPA). These findings provide additional support for the conception of a genetic predisposition to JIA and suggest the existence of a new disease entity, JIA of adult onset. Both the linkage analysis of the affected sibpairs and the association analysis of nuclear families provided overwhelming evidence of a major contribution of HLA to the genetic susceptibility to JIA. The association analysis in the Finnish population confirmed that the most significant associations prevailed for DRB1*0801, DQB1*0402, as expected from previous observations, and indicated the independent role of Cw*0401.

Lastenreuman perimmäiset syyt ovat yhä tuntemattomat. Se on monitekijäinen sairaus ja nykykäsityksen mukaan sen syntyyn vaikuttavat sekä perintö- että ympäristötekijät. Sekä geneettiset että ympäristötekijät vaikuttavat taudin ja sen alatyyppien esiintyvyyden eroihin eri väestöissä ja roduilla. Perintötekijöiden osuutta sairastavuuteen vahvistaa taudin suvuittainen kertyminen sekä kaksosaineistossa todettu konkordanssi. Lisäksi lastenreuman assosiotuminen tiettyihin kromosomi kuuden HLA-polymorfismeihin vahvistaa geneettisen komponentin osuutta. Perintötekijöiden etsinnässä lastenreumaa sairastavien potilaiden verinäytteistä määritellyistä markkereiden genotyyppitiedoista pyritään selvittämään mahdollista kytkeytymistä tautia aiheuttavaan geeniin. Aikaisemmissa tutkimuksissa vahvin lastenreumalle altistava geenialue näyttää koko genomin kattavan analyysin perusteella sijoittuvan HLA-alueelle, mutta muillakin genomin alueiden geeneillä on ilmeisesti vaikutusta. Suomalaisten geneettisiltä taustoiltaan homogeenisten potilaiden tutkiminen mahdollistaa monitekijäisten tautien, kuten lastenreuman tautikytkentöjen selvittämisen pienemmästäkin potilasmäärästä, koska 1) kytkentäepätasapainon uskotaan käsittävän suurempia kromosomipalasia ja 2) on todennäköistä, että suppeassa ns. perustajaväestössä on altistavia geenejä rajoitetusti. Tässä väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin lastenreuman suvuittaista kertymistä ja HLA alleeli assosiaatioita kytkentä- ja assosiaatioanalyyseilla Reumasäätiön sairaalan sisaruspari-aineistossa.Väitöstutkimuksen tulokset osoittavat, että lastenreuman periytyvyys on selvästi voimakkaampaa kuin aikuisten nivelreumassa. Monotsygoottisten, perimältään identtisten kaksosten aineistossa todettiin, että 25%:ssa kumpikin kaksosparin jäsen sairasti lastenreumaa. Tätä verrattaessa lastenreuman esiintyvyyteen väestössä (1/1000) identtisen kaksosen riski sairastua, jos toisella on lastenreuma, on 250-kertainen. Muiden sisarusten sairastumisriski on arviolta n. 15-20 kertainen. Lastenreumaan usein liittyvän silmän värikalvotulehduksen esiintyvyys molemmilla sisaruspareilla ei poikennut odotetusta eikä selvää geneettistä tekijää tälle silmäkomplikaatiolle voitu osoittaa. Lastenreumaa sairastavien sisarusten vanhemmilla todettiin odotettua enemmän kroonisia tulehduksellisia reumasairauksia, jotka joko olivat alkaneet vanhemmillakin jo lapsuudessa tai sitten ne kliiniseltä kuvaltaan sekä HLA-alleeliesiintyvyyden perusteella olivat lastenreuman kaltaisia. Väitöstutkimuksessa määritettiin HLA-haplotyyppejä suomalaisilta lastenreumaa sairastavilta potilailta. Assosiaatioanalyysien tulokset vahvistivat taudille ainakin osittain altistavien geenien periytyvän yhdessä DRB1*08, DQB1*04 sekä Cw*04 alleelin kanssa.