Ion channel gene variants predisposing to severe human ventricular arrhythmias

Congenital long QT syndrome (LQTS) with an estimated prevalence of 1:2000-1:10 000 manifests with prolonged QT interval on electrocardiogram and risk for ventricular arrhythmias and sudden death. Several ion channel genes and hundreds of mutations in these genes have been identified to underlie the disorder. In Finland, four LQTS founder mutations of potassium channel genes account for up to 40-70% of genetic spectrum of LQTS. Acquired LQTS has similar clinical manifestations, but often arises from usage of QT-prolonging medication or electrolyte disturbances. A prolonged QT interval is associated with increased morbidity and mortality not only in clinical LQTS but also in patients with ischemic heart disease and in the general population. The principal aim of this study was to estimate the actual prevalence of LQTS founder mutations in Finland and to calculate their effect on QT interval in the Finnish background population. Using a large population-based sample of over 6000 Finnish individuals from the Health 2000 Survey, we identified LQTS founder mutations KCNQ1 G589D (n=8), KCNQ1 IVS7-2A>G (n=1), KCNH2 L552S (n=2), and KCNH2 R176W (n=16) in 27 study participants. This resulted in a weighted prevalence estimate of 0.4% for LQTS in Finland. Using a linear regression model, the founder mutations resulted in a 22- to 50-ms prolongation of the age-, sex-, and heart rate-adjusted QT interval. Collectively, these data suggest that one of 250 individuals in Finland may be genetically predisposed to ventricular arrhythmias arising from the four LQTS founder mutations. A KCNE1 D85N minor allele with a frequency of 1.4% was associated with a 10-ms prolongation in adjusted QT interval and could thus identify individuals at increased risk of ventricular arrhythmias at the population level. In addition, the previously reported associations of KCNH2 K897T, KCNH2 rs3807375, and NOS1AP rs2880058 with QT interval duration were confirmed in the present study. In a separate study, LQTS founder mutations were identified in a subgroup of acquired LQTS, providing further evidence that congenital LQTS gene mutations may underlie acquired LQTS. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is characterized by exercise-induced ventricular arrhythmias in a structurally normal heart and results from defects in the cardiac Ca2+ signaling proteins, mainly ryanodine receptor type 2 (RyR2). In a patient population of typical CPVT, RyR2 mutations were identifiable in 25% (4/16) of patients, implying that noncoding variants or other genes are involved in CPVT pathogenesis. A 1.1 kb RyR2 exon 3 deletion was identified in two patients independently, suggesting that this region may provide a new target for RyR2-related molecular genetic studies. Two novel RyR2 mutations showing a gain-of-function defect in vitro were identified in three victims of sudden cardiac death. Extended pedigree analyses revealed some surviving mutation carriers with mild structural abnormalities of the heart and resting ventricular arrhythmias suggesting that not all RyR2 mutations lead to a typical CPVT phenotype, underscoring the relevance of tailored risk stratification of a RyR2 mutation carrier.

Synnynnäinen pitkä QT oireyhtymä (long QT syndrome, jäljempänä LQTS), jonka arvioitu ilmaantuvuus on 1:2000-1:10000, ilmenee EKG:ssä havaittavana pidentyneenä QT-aikana ja pahanlaatuisina kammioperäisinä rytmihäiriöinä. LQTS:n patogeneesissä keskeisiä ionikanavia on tunnistettu kymmenen ja tautia aiheuttavia mutaatioita tunnetaan satoja. Suomessa neljä kaliumkanavaa koodaavan geenin perustajamutaatiota selittävät 40-70% pitkä QT -oireyhtymän geneettisestä kirjosta. Oireyhtymä voi ilmentyä myös ulkoisten altisteiden, kuten lääkeaineiden seurauksena, jolloin puhutaan hankinaisesta LQTS:stä. LQTS:n lisäksi pidentyneen QT-ajan on osoitettu liittyvän lisääntyneeseen morbiditeettiin ja mortaliteettiin mm. iskeemisen sydänsairauden yhteydessä sekä populaatiotasolla. Tutkimuksen päätavoitteena oli estimoida suomalaisten LQTS-perustajamutaatioiden todellinen esiintyvyys Suomessa ja määrittää mutaatioiden vaikutus QT-ajan pituuteen väestötasolla. Terveys2000-hankkeen laajasta 6000 yksilön väestöotoksesta tunnistettiin LQTS-perustajamutaatiot KCNQ1 G589D (n=8), KCNQ1 IVS7-2A>G (n=1), KCNH2 L552S (n=2) and KCNH2 R176W (n=16) yhteensä 27 tutkimukseen osallistujasta johtaen LQTS:n 0.4% painotettuun ilmaantuvuuteen Suomessa. Lineaarisessa regressioanalyysissä perustajamutaatiot johtivat 22-50 ms:n iällä, sukupuolella ja syketaajuudella vakioidun QT-ajan pidentymiseen väestötasolla. Tutkimustulosten perusteella joka 250. suomalainen voi kantaa perimässään kammioperäisille rytmihäiriöille altistavaa geenivirhettä. Tutkimuksessa KCNE1-geenin D85N variantin harvinaisempi alleeli, jonka esiintyvyys suomalaisilla on 1.4%, johti 10 ms:n QT-ajan pidentymiseen väestötasolla ja voi siten olla merkittävä rytmihäiriöalttiutta lisäävä tekijä populaatiossa. Lisäksi tutkimuksessa toistettiin aiemmin julkaistujen KCNH2 K897T, KCNH2 rs3807375 ja NOS1AP rs2880058 -varianttien assosiaatiot QT-ajan pituuteen. Erillisessä osatyössä perustajamutaatioita todettiin myös rytmihäiriölääkkeiden aiheuttamassa pitkä QT -oireyhtymässä osoittaen, että synnynnäiset LQTS-mutaatiot voivat ilmetä hankittuna LQTS:nä. Katekolamiiniherkälle monimuotoiselle kammiotakykardialle (catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, jäljempänä CPVT) on tyypillistä rasituksessa esiintyvät kammioperäiset rytmihäiriöt rakenteellisesti muutoin normaalissa sydämessä. Rytmihäiriösairaus aiheutuu viallisista sydämen Ca2+-välitteisistä proteiineista, pääasiassa tyypin 2 ryanodiinireseptorista (RyR2). Tutkimuksessa tunnistettiin RyR2-geenin koodaavan alueen mutaatioita 25% (4/16) tyypillisistä CPVT-potilaista osoittaen, että joko ei-koodaavien alueiden mutaatiot tai muut tunnistamattomat geenit vaikuttavat CPVT:n patogeneesissä. RyR2-geenin eksonissa 3 sijaitseva 1.1 kb:n deleetio identifioitiin erikseen kahdesta CPVT-suvusta, joten tämä alue voi jatkossa olla merkittävä tutkimuskohde perinnöllisissä rytmihäiriösairauksissa. Kaksi uutta RyR2-geenin mutaatiota, jotka molemmat johtivat in vitro tutkimuksissa RyR2-kanavan yliaktiivisuuteen, tunnistettiin yhteensä kolmesta äkkikuolemapotilaasta. Osalla mutaatiota kantavista sukulaisista todettiin lieviä sydämen rakenteellisia poikkeavuuksia ja levossa esiintyviä kammioarytmioita osoittaen, että kaikki RyR2-geenin mutaatiot eivät johda tyypilliseen CPVT:n taudinkuvaan, mikä korostaa yksilöllisen riskinarvioinnin merkitystä RyR2-mutaation kantajilla.