CHEK2 in Breast and Colorectal Cancer

Breast and colorectal cancers, are common types of cancer, with over two million newly diagnosed cases annually worldwide. Cancer is a genetic disease and defects in DNA integrity restoring functions make a significant contribution to cancer risk. CHEK2 is a checkpoint kinase functioning as a regulator of cell cycle checkpoints, apoptosis, and DNA repair in response to DNA double-strand breaks. The aim of this study was to evaluate the role of CHEK2 in breast cancer predisposition in Finnish breast cancer families and in breast cancer risk at the population level. We were interested in the clinical and biological characteristics of the breast tumors associated with the CHEK2 germline mutations or aberrant CHEK2 protein expression and the effect on survival of patients with these CHEK2 defects. We also assessed the role of CHEK2 mutations, namely 1100delC and I157T, in colorectal cancer susceptibility in Finland. CHEK2 I157T was found to be a low-penetrance breast cancer susceptibility allele, conferring a 1.4-fold risk for carriers. Reduced or absent CHEK2 protein expression was observed in one-fifth of breast tumors from patients unselected for family history, implying that defective CHEK2 signaling contributes to tumorigenesis. Reduction in CHEK2 expression was more common in tumors with larger diameter and ER expression, but with regard to other tumor characteristics and prognosis of a patient no association was observed. Results from comparison of CHEK2 1100delC carrier tumors with noncarrier tumors were in line with the findings from the CHEK2 expression study. Tumors from CHEK2 1100delC carriers were more often of higher grade than tumors from noncarriers, and they also tended to be ER-positive more often, although generally 1100delC status does not seem to radically affect the tumor characteristics. Our results suggest that CHEK2 1100delC may not be a susceptibility allele for CRC, although a very small effect cannot be excluded. Furthermore, CHEK2 1100delC is equally frequent in HBCC (hereditary breast and colorectal cancer) phenotype families and in breast cancer families. Over 1000 CRC cases were screened for CHEK2 I157T, and a significantly higher frequency of I157T was observed among both familial and sporadic CRC cases. The relation of CHEK2 I157T with familial CRC has not been studied previously. CHEK2 I157T seems to be a susceptibility allele for both familial and sporadic CRC, conferring a 1.5-fold risk for carriers of this variant. CHEK2 I157T has been proposed to have a role as a multiple cancer susceptibility allele, which is supported by our results since we observed a trend towards higher frequency of the variant among cases with multiple primary tumors or those with a family history of cancer. During the last five years CHEK2 has established its role as an important cancer susceptibility gene. It has become apparent that CHEK2 is a low-penetrance susceptibility gene for several cancer types, significantly contributing to familial cancer risk as well as to cancer risk at the population level.

Rinta- sekä paksu- ja peräsuolisyövät ovat yleisiä syöpätyyppejä, joihin sairastuu vuosittain maailmassa yli 2 miljoonaa ihmistä. Syöpä on geneettinen sairaus ja häiriöt DNA:n kunnossapitomekanismeissa lisäävät syöpäriskiä. CHEK2 on solusyklin säätelykinaasi, joka aktivoiduttuaan DNA:n kaksoisjuosteen katkeamisen seurauksen säätelee solusyklin tarkastuspisteitä, ohjelmoitua solukuolemaa ja DNA:n korjausmekanismeja. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida CHEK2:n vaikutusta rintasyöpäalttiuteen suomalaisissa rintasyöpäperheissä sekä väestötasolla. Tutkimme CHEK2:n mutaatioihin ja epänormaaliin CHEK2-proteiinin ilmentymiseen liittyvistä rintasyöpäkasvaimien kliinisistä ja biologisista ominaisuuksista. Vertasimme myös rintasyöpäpotilaiden selviytymisestä suhteessa CHEK2:n vaurioihin. Lisäksi arviomme kahden CHEK2-mutaation, 1100delC ja I157T, osuutta paksu- ja peräsuolisyöpäriskiin Suomessa. CHEK2 I157T mutaation havaittiin olevan alhaisen ilmenemisyleisyyden rintasyöpäalttiusalleeli, joka kohottaa rintasyöpäriskin 1,4-kertaiseksi variantin kantajilla. Alentunut tai puuttuva CHEK2-proteiinin ilmentyminen havaittiin viidesosassa rintasyöpäkasvaimia, mikä viittaa häiriintyneen CHEK2-signaloinnin vaikuttavan kasvainten kehittymiseen. Alentunut CHEK2:n ilmentyminen oli yleisempää suuremmissa ja estrogeenireseptoripositiivisissa kasvaimissa, mutta muihin kasvainten ominaisuuksiin tai potilaan ennusteeseen ei havaittu yhteyttä. Tulokset CHEK2 1100delC kantajien kasvainten ja ei-kantajien kasvainten vertailusta tukivat CHEK2-proteiinin ilmentymistutkimuksen tuloksia. CHEK2 1100delC kantajien kasvaimet olivat useammin erilaistumattomampia ja estrogeenireseptoripositiivisia, vaikka yleisesti 1100delC ei näytä olennaisesti vaikuttavan kasvainten ominaisuuksiin. Suuren tutkimusaineiston perusteella CHEK2 1100delC ei näytä merkittävästi vaikuttavan paksu-ja peräsuolisyöpäriskiin. CHEK2 1100delC on myös yhtä yleinen HBCC (perinnöllinen rinta- sekä paksu- ja peräsuolisyöpä) -perheissä kuin rintasyöpäperheissä. Yli tuhat paksu- ja peräsuolisyöpätapausta tutkittuamme havaitsimme CHEK2 I157T-mutaation olevan merkittävästi yleisempi potilailla kuin väestössä riippumatta siitä, onko potilaan suvussa kyseisiä syöpiä. Tätä mutaatiota ei ole aikaisemmin tutkittu suvuttain esiintyvässä paksu- ja peräsuolisyövässä. CHEK2 I157T vaikuttaa olevan sekä satunnaisesti että suvuttain esiintyvän paksu- ja peräsuolisyövän alttiusalleeli kohottaen kantajien syöpäriskin 1,5-kertaiseksi. Tuloksemme tukevat aikaisempaa ehdotusta, jonka mukaan CHEK2 I157T olisi monisyöpäalttiusalleeli. Havaitsimme nimittäin enemmän CHEK2 I157T -kantajia potilaissa, joilla oli useampia primäärikasvaimia sekä potilaissa, joiden sukutaustassa esiintyi syöpää. Kuluneen viiden vuoden aikana CHEK2 on osoittautunut merkittäväksi syöpäalttiusgeeniksi. CHEK2 on alhaisen ilmenemisyleisyyden alttiusgeeni useissa syöpätyypeissä vaikuttaen syöpäriskiin sekä perhe- että väestötasolla.