Basement membrane and provisional matrix components (collagen type IV, laminins and von Willebrand factor) in rheumatoid arthritis and Sjögren s syndrome

The aim of this study was twofold- Firstly, to determine the composition of the type IV collagen which are the major components of the basement membrane (BM), in the synovial lining of the rheumatoid arthritis (RA) patient and in the BM in the labial salivary gland of the Sjögrens syndrome (SS) patient. Secondly, this thesis aimed to investigate the role of the BM component laminin α4 and laminin α5 in the migration of neutrophils from the blood vessels thorough the synovial lining layer into synovial fluid and the presence of vWF in the microvasculature of labial salivary gland in SS. Our studies showed that certain α chains type IV collagen are low in RA compared to control synovial linings, while laminin α5 exhibited a pattern of low expression regions at the synovial lining interface towards the joint cavity and fluid. Also, high numbers of macrophage-like lining cells containing MMP-9 were found in the lining. MMP-9 was also found in the synovial fluid. Collagen α1/2 (IV) mRNA was found to be present in high amount compared to the other α(IV) chains and also showed intense labelling in immunohistochemical staining in normal and SS patients. In healthy glands α5(IV) and α6(IV) chains were found to be continuous around ducts but discontinuous around acini. The α5(IV) and α6(IV) mRNAs were present in LSG explants and HSG cell line, while in SS these chains seemed to be absent or appear only in patches around the ductal BM and tended to be absent around acini in immunohistochemical staining, indicating that their synthesis and/or degradation seemed to be locally regulated around acinar cells. The provisional matrix component vWF serves as a marker of vascular damage. Microvasculature in SS showed signs of focal damage which in turn might impair arteriolar feeding, capillary transudation and venular drainage of blood. However, capillary density was not decreased but rather increased, perhaps as a result of angiogenesis compensatory to microvascular damage. Microvascular involvement of LSG may contribute to the pathogenesis of this syndrome. This twofold approach allows us to understand the intricate relation between the ECM components and the immunopathological changes that occur during the pathogenesis of these inflammatory rheumatic disease processes. Also notably this study highlights the importance of maintaining a healthy ECM to prevent the progression or possibly allow reversal of the disease to a considerable level. Furthermore, it can be speculated that a healthy BM could quarantine the inflamed region or in case of cancer cells barricade the movement of malignant cells thereby preventing further spread to the surrounding areas. This understanding can be further applied to design appropriate drugs which act specifically to maintain a proper BM/BM like intercellular matrix composition.

Tyvikalvo muodostuu kahden pääkomponentin, tyyppi IV kollageenin ja laminiinin, muodostamasta eheästä verkostosta. Verisuonten vahingoittuessa verisuonia vuoraavien solujen von Willebrand faktori (vWF) vapautuu ja sitoutuu osin sidekudoksen kollageeniin vangiten verihiutaleita juoksevasta verestä tukkiakseen vuotokohdan. Tässä työssä oli kaksi tarkoitusta. Ensiksikin määritellä tyyppi IV kollageenin rakenteen koostumuksen muutokset, jotka kehittyvät nivelkalvoon nivelreumapotilailla, jolloin verrokkeina käytettiin nivelrikkopotilaiden ja traumapotilaiden nivelkalvoa, sekä tautimuutokset Sjögrenin syndroomaa sairastavien potilaiden huulen sylkirauhasten tyvikalvolla, jolloin verrokkeina olivat terveet sylkirauhaset. Tulokset viittaavat nivelkalvon soluliitosten väliseen löyhtymiseen ja tubuloalveolaarisen sylkirauhasen tyvikalvon lisääntyneeseen läpäisevyyteen. Nivelreumassa nivelkalvon toisen rakenneosan laminiini α5 hajoamistuotteet houkuttelevat neutrofiileja suuntaamaan kulkunsa nivelkalvolle samalla kun ne pääsevät nivelkalvon läpi nivelnesteeseen laminiini α5 puutosalueiden avatessa niille tähän väylän. vWF analyysit osoittivat sylkirauhasissa syljen muodostamiseen osallistuvan mikrovaskulaarisen puuston vaurioita Sjögrenin syndroomaa sairastavilla potilailla. Löydökset heijastelevat soluväliaineen merkitystä terveiden kudosten uusiutumisessa ja toiminnassa. Terve tyvikalvo ikään kuin eristää tulehtuneen tai viallisenkin, jopa syöpäisen, solukon estäen sen liikkumista ja leviämistä ympäristöön ja leviämisen valtaväylille kuten nivelonteloon, rauhastiehyisiin tai suonipuustoon. Tutkimus antaa lisätietoa soluväliaineen ja immuunireaktioiden vuorovaikutuksista, joita kehittyy tulehduksellisten reumasairauksien kehittyessä. Näitä tietoja voidaan käyttää kehitettäessä spesifisiä lääkkeitä, jotka auttavat säilyttämään terveen tyvikalvon tai tyvikalvonkaltaisen soluväliaineen koostumuksen erityisesti sairauksissa, joilla on taipumus levitä ympäröiviin läheisiin tai kauempanakin sijaitseviin alueisiin niin kuin rustoa ja luuta syövyttävä reumapannus nivelreumassa. Tällä on merkitystä myös sairauksissa, joissa tulehdus- ja tautisolut leviävät verenkierrosta kudoksiin. Nykyhetkinen tieto on vielä puutteellista ja lisää tutkimusta tarvitaan, jotta tähän lähestymistapaan perustuvia farmakologisia hoitoja saadaan käyttöön.