Detection of renal dysfunction during and after anaesthesia and surgery - evaluation of the influence of inorganic fluoride, ketorolac and clonidine

Drugs and surgical techniques may have harmful renal effects during the perioperative period. Traditional biomarkers are often insensitive to minor renal changes, but novel biomarkers may more accurately detect disturbances in glomerular and tubular function and integrity. The purpose of this study was first, to evaluate the renal effects of ketorolac and clonidine during inhalation anesthesia with sevoflurane and isoflurane, and secondly, to evaluate the effect of tobacco smoking on the production of inorganic fluoride (F-) following enflurane and sevoflurane anesthesia as well as to determine the effect of F- on renal function and cellular integrity in surgical patients. A total of 143 patients undergoing either conventional (n = 75) or endoscopic (n = 68) inpatient surgery were enrolled in four studies. The ketorolac and clonidine studies were prospective, randomized, placebo controlled and double-blinded, while the cigarette smoking studies were prospective cohort studies with two parallel groups. As a sign of proximal tubular deterioration, a similar transient increase in urine N-acetyl-beta-D-glucosaminidase/creatinine (U-NAG/crea) was noted in both the ketorolac group and in the controls (baseline vs. at two hours of anesthesia, p = 0.015) with a 3.3 minimum alveolar concentration hour sevoflurane anesthesia. Uncorrelated U-NAG increased above the maximum concentration measured from healthy volunteers (6.1 units/l) in 5/15 patients with ketorolac and in none of the controls (p = 0.042). As a sign of proximal tubular deterioration, U-glutathione transferase-alpha/crea (U-GST-alpha/crea) increased in both groups at two hours after anesthesia but a more significant increase was noted in the patients with ketorolac. U-GST-alpha/crea increased above the maximum ratio measured from healthy volunteers in 7/15 patients with ketorolac and in 3/15 controls. Clonidine diminished the activation of the renin-angiotensin aldosterone system during pneumoperitoneum; urine output was better preserved in the patients treated with clonidine (1/15 patients developed oliguria) than in the controls (8/15 developed oliguria (p=0.005)). Most patients with pneumoperitoneum and isoflurane anesthesia developed a transient proximal tubular deterioration, as U-NAG increased above 6.1 units/L in 11/15 patients with clonidine and in 7/15 controls. In the patients receiving clonidine treatment, the median of U-NAG/crea was higher than in the controls at 60 minutes of pneumoperitoneum (p = 0.01), suggesting that clonidine seems to worsen proximal tubular deterioration. Smoking induced the metabolism of enflurane, but the renal function remained intact in both the smokers and the non-smokers with enflurane anesthesia. On the contrary, smoking did not induce sevoflurane metabolism, but glomerular function decreased in 4/25 non-smokers and in 7/25 smokers with sevoflurane anesthesia. All five patients with S-F- ≥ 40 micromol/L, but only 6/45 with S-F- less than 40 micromol/L (p = 0.001), developed a S-tumor associated trypsin inhibitor concentration above 3 nmol/L as a sign of glomerular dysfunction. As a sign of proximal tubulus deterioration, U-beta 2-microglobulin increased in 2/5 patients with S-F- over 40 micromol/L compared to 2/45 patients with the highest S-F- less than 40 micromol/L (p = 0.005). To conclude, sevoflurane anesthesia may cause a transient proximal tubular deterioration which may be worsened by a co-administration of ketorolac. Clonidine premedication prevents the activation of the renin-angiotensin aldosterone system and preserves normal urine output, but may be harmful for proximal tubules during pneumoperitoneum. Smoking induces the metabolism of enflurane but not that of sevoflurane. Serum F- of 40 micromol/L or higher may induce glomerular dysfunction and proximal tubulus deterioration in patients with sevoflurane anesthesia. The novel renal biomarkers warrant further studies in order to establish reference values for surgical patients having inhalation anesthesia.

Anestesiassa käytetyt lääkkeet ja kirurgiset toimenpiteet voivat vaikuttaa munuaisiin ja munuaisten toimintaan. Kliinisessä käytössä olevat munuaisvaurion ja -toiminnan mittarit, kuten kreatiniini ja urea, ovat epäherkkiä, niitä käytettäessä pienet muutokset munuaistoiminnassa jäävät huomaamatta. Väitöskirjatyössäni selvitin epäorgaanisen fluoridin, ketorolaakin ja klonidiinin vaikutuksia munuaisiin. Yhteensä 143 potilasta osallistui kolmessa vaiheessa toteutettuun tutkimukseen, 75 potilaalle tehtiin leikkaus perinteisillä menetelmillä ja 68 potilaalle toimenpide tehtiin tähystysmenetelmällä. Munuaisten toimintaa ja vauriota mitattiin herkillä seerumiin ja virtsaan vapautuvilla merkkiaineilla. Haihtuvien anestesiakaasujen kuten sevofluraanin ja enfluraanin hajotessa elimistössä niistä vapautuu epäorgaanista fluoridia. Fluoridin on todettu olevan munuaisille haitallista veripitoisuudella joka, ylittää 50 mikromol/l. Leikkauskivun hoidossa käytetään yleisesti tulehduskipulääkkeitä, kuten laskimoon annettavaa ketorolaakkia. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksena voi kehittyä munuaisten vajaatoiminta etenkin niille potilaille, jotka kärsivät nestehukasta ja ovat matalapaineisia. Väitöskirjan ensimmäisessä vaiheessa selvitettiin sevofluraanianestesian ja ketorolaakin yhteiskäytön munuaisvaikutuksia rintaleikkauspotilailla. Munuaistiehyeen vaurion merkkiaineen N-asetyyli-beta-D-glukosaminidaasin ja glutationi transferaasi-alfan eritys virtsaan lisääntyi sevofluraanianestesian aikana. Potilaille annettu ketorolaakki näytti voimistavan munuaistiehyeen vauriota. Tähystystekniikassa sappileikkauksen aikana vatsaonteloon johdettu hiilidioksidi ja kohonnut vatsaontelon sisäinen paine voivat aiheuttaa munuaistiehyeen vaurioita ja vähentää virtsaneritystä. Verenpainelääke klonidiini lisää virtsaneritystä leikkauksen aikana, tehostaa anestesia-aineiden vaikutusta ja tasoittaa verenpaineen ja sykkeen muutoksia sappileikkauksen aikana. Väitöskirjan toisessa vaiheessa tutkittiin klonidiinin vaikutuksia munuaisten toimintaan tähystyssappileikkauksen aikana. Sappileikkauksen yhteydessä annettu klonidiini vähensi reniinin eritystä ja ylläpiti virtsaneritystä, mutta vaikeutti kehittynyttä ohimenevää, lievää munuaistiehyeen vauriota. Klonidiinia saaneilla potilailla virtsan N-asetyyli-beta-D-glukosaminidaasin pitoisuus nousi. Tupakointi vaikuttaa lääkkeiden aineenvaihduntaan ja tupakansavu voi lisätä tai vähentää anestesia-aineista vapautuvien aineenvaihduntatuotteiden, kuten epäorgaanisen fluoridin määrää. Tutkimuksen kolmannessa vaiheessa selvitettiin tupakoinnin vaikutusta enfluraanin ja sevofluraanin aineenvaihdunnan seurauksena vapautuvan epäorgaanisen fluoridin määrään ja vaikutusta munuaisiin. Tupakointi lisäsi enfluraanin aineenvaihduntaa ja siitä vapautuvan epäorgaanisen fluoridin määrää. Kohonneella fluoridilla ei ollut kuitenkaan haitallisia munuaisvaikutuksia. Sevofluraanin aineenvaihduntaan tupakoinnilla ei ollut vaikutusta, mutta sevofluraanianestesiassa vapautuvan epäorgaanisen fluoridin veripitoisuuden ollessa 40 mikromol/l tai yli munuaiskerästen toiminta heikkeni ja munuaistiehyeissä todettiin lievä vaurio. Havaittu fluoridin seerumipitoisuuden raja-arvo on matalampi kuin aiemmin kirjallisuudessa julkaistu 50 mikromol/l. Yhteenvetona todetaan että, sevofluraanianestesian yhteydessä annettu ketorolaakki aiheuttaa ei-kliinisen munuaistiehyeen vaurion. Sappileikkauksen aikana annettu klonidiini vaikeuttaa tähystysleikkauksen yhteydessä kehittyvää lievää munuaistiehyeen vauriota. Tässä tutkimuksessa potilaille ei kehittynyt munuaisten vajaatoimintaa, vaan havaitut munuaismuutokset olivat lieviä ja ohimeneviä. Tupakointi lisää enfluraanin, mutta ei sevofluraanin aineenvaihduntaan. Munuaiskerästen toiminnalle haitallinen epäorgaanisen fluoridin veripitoisuuden raja-arvo on 40 mikromol/l. Uusien munuaisvaurion merkkiaineiden raja-arvot on määritetty terveiltä koe-henkilöiltä. Tässä tutkimuksessa niiden vapautuminen virtsaan oli leikkauspotilailla yleistä. Tämän takia munuaisvaurion merkkiaineiden raja-arvot tulisi määrittää kirurgisilla potilailla.