Complex trait of acute pancreatitis : Studies of candidate genes and adipokines

Acute pancreatitis (AP) is a common disease. Mild disease resolves spontaneously in a few days. Severe forms of the disease can lead to local complications, necrosis, and abscesses in and around the pancreas. Systemic inflammation in severe AP is associated with distant organ failures. The aim of this study is to identify genetically determined prognostic factors involved in the clinical features of AP. The study employs a candidate-gene approach, and the genes are involved in trysinogen activation in the initiation phase of the disease, as well as in the systemic inflammation as the disease proceeds. The last study examines adipokines, fat-derived hormones characterized with the capacity to modify inflammation. SPINK 1 is a gene coding trypsin activation inhibitor. Mutations N34S and P55N were determined by minisequencing methods in 371 AP patients and in 459 controls. The mutation N34S was more common in AP patients (7.8%) than in controls (2.6%). This suggests that SPINK 1 gene mutation N34S is a risk factor for AP. In the fourth study, in 12 matched pairs of patients with severe and mild AP, levels of adipokines, adiponectin, and leptin were evaluated. Plasma adipokine levels did not differ between patients with mild and severe AP. The results suggest that in AP, adipokine plasma levels are not factors predisposing to organ failures. This study identified the SPINK 1 mutation N34S to be a risk factor for AP in the general population. As AP is a multifactorial disease, and extensive genetic heterogeneity is likely, further identification of genetic factors in the disease requires larger future studies with more advanced genetic study models. Further identification of the patient characteristics associated with organ failures offers another direction of the study to achieve more detailed understanding of the severe form of AP.

Akuutti haimatulehdus on tavallinen akuutin vatsakivun syy. Lievä haimatulehdus paranee muutamassa päivässä. Vaikeaan haimatulehdukseen liittyy paikallisia komplikaatioita; kudoskuoliota ja paiseita haimassa ja sen ympärillä ja systeeminen tulehdusreaktio liittyy monielinvaurioon. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tunnistaa geneettisesti määräytyviä ennusteellisia tekijöitä akuutissa haimatulehduksessa. Tutkimuksen kandidaattigeenit liittyvät trypsinogeenin aktivaatioon taudin alussa ja systeemiseen tulehdukseen taudin edetessä. Viimeinen osatyö tutkii adipokiinien mahdollista osuutta systeemisen tulehduksen säätelijöinä. SPINK 1 koodaa trypsiinin aktivaation inhibiittoria. Tämän geenin mutaatiot N34S ja P55N määritettiin minise-kvensoimalla 371 akuuttia haimatulehdusta sairastavalta potilaalta ja 459 kontrollihenkilöltä. Mutaatio N34S oli tavallisempi akuuttia haimatulehdusta sairastavilla potilailla (7.8%) kuin kontrolleilla (2.6%). Tulehdusgeenipolymorfismit geeneissä TNF, HSPA1B, CD14 and IL-10 on liitetty kirjallisuudessa alkoholi-haimatulehduksen riskiin ja siihen että haimatulehdus kehittyy vaikeaksi. Tutkimuksen 397 akuuttia haimatulehdusta sairastaneelta potilaalta ja 310 kontrollihenkilöltä määritettiin genotyypit MALDI-TOF tekniikkaan perustuvalla menetelmällä. Eroja eri tutkimusryhmien välillä ei todettu. Hemostaattisen muutokset liittyvät tulehdukseen ja hyytymistä edistävät tekijät saattavat vahventaa tulehdusreak-tioita. Hyytymistä edistävä hyytymistekijä V Leiden mutaatio ja plasminogeenin aktivaation inhibiittori -1 4G/5G polymorfia määritettiin 397 haimatulehduspotilaalta ja 310 kontrollihenkilöltä. Tutkimusaineistossa näiden po-lymorfioiden alleelifrekvenssit eivät eronneet kontrolliaineistosta. Neljännessä osatyössä tutkittiin adipokiinien, adipokiinin ja leptiinin pitoisuuksia plasmassa lievää ja vaikeaa haimatulehdusta sairastavilla potilailla. Sairaalaan tulovaiheessa ei todettu eroja plasman adipokiini pitoisuuksissa potilailla joilla oli lievä tai vaikea akuutti haimatulehdus. Tuloksista voidaan päätellä että adipokiinit eivät vaikuta systeemiseen tulehdukseen akuutissa haimatulehduksessa. Tämän väitöskirjatyön tulokset osoittavat, että SPINK1 N34S mutaatio on riskitekijä akuuttiin haimatulehdukseen sairastumisessa. Akuutti haimatulehdus on monitekijäinen tauti ja taudin kulkuun vaikuttavien geneettisten tekijöiden tunnistaminen vaatii suuren potilasmäärän omaavia tutkimuksia ja tarkkaa tuntemusta muista tekijöistä jotka vaikuttavat taudin vaikeusasteeseen.