Anti-TNF treatment in juvenile idiopathic arthritis and associated uveitis : Clinical perspectives on growth, uveitis, and drug survival

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a heterogeneous group of childhood chronic arthritides, associated with chronic uveitis in 20% of cases. For JIA patients responding inadequately to conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), biologic therapies, anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) agents are available. In this retrospective multicenter study, 258 JIA-patients refractory to DMARDs and receiving biologic agents during 1999-2007 were included. Prior to initiation of anti-TNFs, growth velocity of 71 patients was delayed in 75% and normal in 25%. Those with delayed growth demonstrated a significant increase in growth velocity after initiation of anti-TNFs. Increase in growth rate was unrelated to pubertal growth spurt. No change was observed in skeletal maturation before and after anti-TNFs. The strongest predictor of change in growth velocity was growth rate prior to anti-TNFs. Change in inflammatory activity remained a significant predictor even after decrease in glucocorticoids was taken into account. In JIA-associated uveitis, impact of two first-line biologic agents, etanercept and infliximab, and second-line or third-line anti-TNF agent, adalimumab, was evaluated. In 108 refractory JIA patients receiving etanercept or infliximab, uveitis occurred in 45 (42%). Uveitis improved in 14 (31%), no change was observed in 14 (31%), and in 17 (38%) uveitis worsened. Uveitis improved more frequently (p=0.047) and frequency of annual uveitis flares was lower (p=0.015) in those on infliximab than in those on etanercept. In 20 patients taking adalimumab, 19 (95%) had previously failed etanercept and/or infliximab. In 7 patients (35%) uveitis improved, in one (5%) worsened, and in 12 (60%) no change occurred. Those with improved uveitis were younger and had shorter disease duration. Serious adverse events (AEs) or side-effects were not observed. Adalimumab was effective also in arthritis. Long-term drug survival (i.e. continuation rate on drug) with etanercept (n=105) vs. infliximab (n=104) was at 24 months 68% vs. 68%, and at 48 months 61% vs. 48% (p=0.194 in log-rank analysis). First-line anti-TNF agent was discontinued either due to inefficacy (etanercept 28% vs. infliximab 20%, p=0.445), AEs (7% vs. 22%, p=0.002), or inactive disease (10% vs. 16%, p=0.068). Females, patients with systemic JIA (sJIA), and those taking infliximab as the first therapy were at higher risk for treatment discontinuation. One-third switched to the second anti-TNF agent, which was discontinued less often than the first. In conclusion, in refractory JIA anti-TNFs induced enhanced growth velocity. Four-year treatment survival was comparable between etanercept and infliximab, and switching from first-line to second-line agent a reasonable therapeutic option. During anti-TNF treatment, one-third with JIA-associated anterior uveitis improved.

Lastenreuma on invalidisoiva heterogeeninen tautiryhmä, jonka esiintyvyys lapsiväestössä on 0.1%, ja johon liittyy 20%:lla yleensä silmän etuosan reumaattinen krooninen tulehdus, anteriorinen uveiitti. Tavanomaisen antireumaattisen hoidon teho on riittämätön 20-30%:lla. Uudet biologiset lääkkeet, lähinnä tuumorinekroosifaktori (TNF) salpaajat, ovat parantaneet hoitotuloksia. Väitöskirjatyö sisälsi neljä osatyötä. Näissä seurattiin TNF-salpaajien vaikutusta lasten kasvunopeuteen ja krooniseen uveiittiin sekä lääkehoidon jatkuvuutta ja hoidon keskeyttämiseen johtavia syitä, mistä tutkimuksen alkaessa oli vähän tai ei lainkaan julkaistuja havaintoja. Tutkimusaineisto TNF-salpaajahoitoa vuosina 1999-2007 saaneista 258 lapsireumaatikosta kerättiin Helsingin ja Oulun yliopistollisista keskussairaaloista sekä Reumasäätiön sairaalasta. Ennen TNF-salpaajahoidon aloitusta 71 lapsen kasvunopeus oli hidastunut 75%:lla ja normaali 25%:lla. Merkittävällä osalla, erityisesti aiemmin hitaasti kasvaneilla, kasvunopeus kiihtyi TNF-salpaajahoidon aloitusta seuraavan kahden vuoden aikana vaikuttamatta luuston kypsymisaikatauluun. Positiivinen vaikutus kasvuun oli TNF-salpaajahoidon aikana vähentyneellä glukokortikoidien käytöllä, vaikkakaan tämä ei yksin selittänyt kasvun paranemista. Molemmat TNF-salpaajat, etanersepti ja infliksimabi vaikuttivat tulehdusaktiviteettia hillitsevästi ja todennäköisesti tämän takia kasvua edistäen. Uveiitti lievittyi 43%:lla infliksimabia ja 21%:lla etanerseptia käyttäneistä 45 lapsireumaatikosta. Vaikeahoitoisen, TNF-salpaajahoitoa pääosin niveloireiden takia saavan 108 potilaan kohortissa uveiitin esiintyvyys seuranta-aikana oli poikkeuksellisen korkea, 42%. Adalimumabi vaikutti lievittävän uveiittia 35%:lla 20:sta lapsipotilaasta, joista 95% oli joutunut keskeyttämään etanerseptin ja/tai infliksimabin tehottomuuden tai sivuvaikutusten takia. Adalimumabin teho lastenreuman niveloireisiin oli hyvä eikä vakavia haittatapahtumia todettu. Etanersepti- ja infliksimabihoito jatkui noin puolella potilasta vielä neljän vuoden jälkeen hoidon aloituksesta. Näiden lääkeaineiden välillä ei keskeyttäneiden kokonaisosuuksissa ollut eroa, vaikkakin sivuvaikutusten takia infliksimabihoito keskeytyi useammin. Lääkkeen keskeytyksen vaarasuhde oli myös suurempi tytöillä sekä systeemistä lastenreumaa sairastavilla. Kolmasosa lapsista vaihtoi TNF-salpaajan joko tehottomuuden tai sivuvaikutusten takia toiseen biologiseen valmisteeseen, ja joutuivat jälkimmäisen valmisteen keskeyttämään harvemmin. Tulokset viittaavat TNF-salpaajahoidon laaja-alaiseen hyödyllisyyteen lapsireumaatikoilla myös pitkäaikaiskäytössä. Reumataudin rauhoittumisen myötä lasten kasvunopeuden normaalistuminen mahdollistuu, ja arviolta kolmasosalla krooninen uveiitti lievittyy.