Pathological changes at the target tissue level in Sjögren's syndrome and their effect on the exocrine function of the salivary glands

Sjögren s syndrome (SS) is a common autoimmune disease affecting the lacrimal and salivary glands. SS is characterized by a considerable female predominance and a late age of onset, commonly at the time of adreno- and menopause. The levels of the androgen prohormone dehydroepiandrosterone-sulphate (DHEA-S) in the serum are lower in patients with SS than in age- and sex-matched healthy control subjects. The eventual systemic effects of low androgen levels in SS are not currently well understood. Basement membranes (BM) are specialized layers of extracellular matrix and are composed of laminin (LM) and type IV collagen matrix networks. BMs deliver messages to epithelial cells via cellular LM-receptors including integrins (Int) and Lutheran blood group antigen (Lu). The composition of BMs and distribution of LM-receptors in labial salivary glands (LSGs) of normal healthy controls and patients with SS was assessed. LMs have complex and highly regulated distribution in LSGs. LMs seem to have specific tasks in the dynamic regulation of acinar cell function. LM-111 is important for the normal acinar cell differentiation and its expression is diminished in SS. Also LM-211 and -411 seem to have some acinar specific functional tasks in LSGs. LM-311, -332 and -511 seem to have more general structure maintaining and supporting roles in LSGs and are relatively intact also in SS. Ints α3β1, α6β1, α6β4 and Lu seem to supply structural basis for the firm attachment of epithelial cells to the BM in LSGs. The expression of Ints α1β1 and α2β1 differed clearly from other LM-receptors in that they were found almost exclusively around the acini and intercalated duct cells in salivons suggesting some type of acinar cell compartment-specific or dominant function. Expression of these integrins was lower in SS compared to healthy controls suggesting that the LM-111 and -211-to-Int α1β1 and α2β1 interactions are defective in SS and are crucial to the maintenance of the acini in LSGs. DHEA/DHEA-S concentration in serum and locally in saliva of patients with SS seems to have effects on the salivary glands. These effects were first detected using the androgen-dependent CRISP-3 protein, the production and secretion of which were clearly diminished in SS. This might be due to the impaired function of the intracrine DHEA prohormone metabolizing machinery, which fails to successfully convert DHEA into its active metabolites in LSGs. The progenitor epithelial cells from the intercalated ductal area of LSGs migrate to the acinar compartment and then undergo a phenotype change into secretory acinar cells. This migration and phenotype change seem to be regulated by the LM-111-to-Int α1β1/Int α2β1 interactions. Lack of these interactions could be one factor limiting the normal remodelling process. Androgens are effective stimulators of Int α1β1 and α2β1 expression in physiologic concentrations. Addition of DHEA to the culture medium had effective stimulating effect on the Int α1β1 and α2β1 expression and its effect may be deficient in the LSGs of patients with SS.

Sjögrenin syndrooma (SS) on yleinen autoimmuunitauti, jonka vaikutukset kohdistuvat erityisesti kyynel- ja sylkirauhasiin. SS potilaista 90% on naisia ja heillä todetaan tauti tyypillisesti adreno- ja menopaussin aikaan. Onkin osoitettu, että mieshormonien eli androgeenien esiastehormonin dehydroepiandrosteroni-sulfaatin (DHEA-S) pitoisuudet seerumissa ovat SS potilailla ikä- ja sukupuoli-täsmennettyjä verrokkeja matalammat. Matalan androgeeni-pitoisuuden vaikutuksia SS:ssa ei aiemmin ole laajasti selvitetty. Tyvikalvot ovat solunulkoisen matriksin rakenteita, jotka koostuvat kahdesta proteiiniverkosta, joista toisen muodostavat laminiinit (LM) ja toisen tyyppi IV kollageenit. Tyvikalvojen tiedetään välittävän yllä oleville epiteelisoluille erilaistumis- ja ylläpitoviestejä lamiini-reseptoreiden välityksellä, joihin kuuluvat mm. integriinit (Int) ja Lutheraani veriryhmä antigeeni (Lu). Tässä työssä määritettiin huulisylkirauhasten tyvikalvojen koostumusta SS potilailla ja terveillä verrokeilla. Tulosten perusteella laminiinien ja niiden reseptoreiden esiintyminen huulisylkirauhasissa on moniulotteista ja tarkan säätelyn alaista. Laminiineilla vaikuttaisi olevan tärkeä rooli sylkirauhasten normaalin toiminnan ylläpidossa. LM-111 osallistuu asinussolun erilaistumisen ja normaalin toiminnan säätelyyn ja sen esiintyvyys vähentyy SS:ssa. Myös LM-211 ja -411 ovat tärkeitä huulisylkirauhassolujen normaalien toimintojen ylläpidossa. LM-311, -332 ja -511 vaikuttaisivat sen sijaan olevan rakenteellisia laminiineja vastaten sylkirauhasten normaalirakenteen ylläpidosta. Int α3β1, α6β1, α6β4 ja Lu vaikuttaisivat olevan rakenteellisia laminiini-reseptoreita. Int α1β1 ja α2β1 esiintyminen eroaa selkeästi muista integriineistä, koska niiden havaittiin liittyvän yksinomaan asinussoluihin ja välimuotoisiin tiehytsoluihin. LM-111 ja Int α1β1/α2β1 väliset signaalireitit liittynevät sylkirauhasten normaaliin toimintaan, mikä vaikuttaa häiriintyvän SS potilailla. DHEA/DHEA-S:n riittävä pitoisuus seerumissa ja paikallisesti sylkirauhasissa näyttäisi olevan tärkeää sylkirauhasten normaalille toiminnalle. Näitä vaikutuksia tutkittiin käyttämällä androgeeni-riippuvaista CRISP-3 proteiinia markkerina. CRISP-3:n pitoisuus oli SS potilailla selkeästi terveitä verrokkeja matalampi syljessä ja sylkirauhasissa, mikä saattaa johtua solunsisäisten androgeenien metaboliareittien häiriöistä. DHEA:n solunsisäinen tehokas muokkaaminen edelleen tehokkaammiksi androgeeneiksi vaikuttaisi epäonnistuvan SS potilailla. Huulisylkirauhasten välimuotoisten eritystiehyeiden alueella olevat esiastesolut vaeltavat asinusten alueelle ja tämän jälkeen muuttavat fenotyyppiään tiehytsoluista asinussoluiksi. Nämä prosessit vaikuttaisivat olevan LM-111 ja Int α1β1/Int α2β1 vuorovaikutusreittien ohjaamia. Tämän signaalireitin heikentyminen voi olla yksi rajoittava tekijä sylkirauhasten normaalissa uusiutumisessa ja toiminnassa SS:ssa. Androgeenit stimuloivat tehokkaasti Int α1β1 ja α2β1 ekspressiota. Tässä työssä DHEA:n lisäämisellä soluviljelmiin oli voimakas stimuloiva vaikutus Int α1β1 ja α2β1 eritykseen ja vaikuttaisi siltä, että tämä vaikutus joko puuttuu tai on selkeästi heikentynyt SS potilaiden sylkirauhasissa.