The Risk of Cancer Associated with Immunosuppressive Therapy for Skin Diseases

The possible carcinogenic risk of immunosuppressive therapies is an important issue in everyday clinical practise. Carcinogenesis is a slow multi step procedure, thus a long latency period is needed before cancer develops. PUVA therapy is used for many skin diseases including psoriasis, early stage cutaneous T cell lymphoma, atopic dermatitis, palmoplantar pustulosis and chronic eczema. There has been concern about the increased melanoma risk associated to PUVA therapy, which has previously been associated with an increased risk on non-melanoma skin cancer, especially squamous cell carcinoma. The increased risk of basal cell carcinoma (BCC) is also documented but it is modest compared to squamous cell carcinoma (SCC). This thesis evaluated melanoma and noncutaneous cancer risk associated to PUVA, and the persistence of nonmelanoma cancer risk after the cessation of PUVA treatment. Also, the influence of photochemotherapy to the development of secondary cancers in cutaneous T cell lymphoma and the role of short term cyclosporine in later cancer development in inflammatory skin diseases were evaluated. The first three studies were performed on psoriasis patients. The risk of melanoma started to increase 15 years after the first treatment with PUVA. The risk was highest among persons who had received over 250 treatments compared to those under 250 treatments. In noncutaneous cancer, the overall risk was not increased (RR=1.08,95% CI=0.93-1.24), but significant increases in risk were found in thyroid cancer, breast cancer and in central nervous system neoplasms. These cancers were not associated to PUVA. The increased risk of SCC was associated to high cumulative UVA exposure in the PUVA regimen. The patients with high risk had no substantial exposure to other carcinogens. In BCC there was a similar but more modest tendency. In the two other studies, the risk of all secondary cancers (SIR) in CTCL patients was 1.4 (95% CI=1.0-1.9). In separate sites, the risk of lung cancer, Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas were increased. PUVA seemed not to contribute to any extent to the appearance of these cancers. The carcinogenity of short-term cyclosporine was evaluated in inflammatory skin diseases. No increased risk for any type of cancer including the skin cancers was detected. To conclude, our studies confirm the increased skin cancer risk related to PUVA treatment in psoriasis patients. In clinical practice, this has led to a close and permanent follow-up of patients treated with PUVA. In CTCL patients, PUVA treatment did not contribute to the development of secondary cancers. We could not detect any increase in the risk of cancer in patients treated with short term cyclosporine, unlike in organ transplant patients under such long-term therapy.

Vaikeiden tulehduksellisten ihosairauksien hoidossa joudutaan käyttämään elimistön puolustusjärjestelmään vaikuttavia hoitoja ja lääkkeitä. Näitä hoitomuotoja ovat mm. PUVA-hoito sekä siklosporiinilääkitys. Edellämainitut hoidot ovat tehokkaita, mutta puolustusjärjestelmään vaikuttavina hoitoina niihin voi pitkällä aikavälillä liittyä lisääntynyt syöpäriski. Syövän kehittyminen on monimutkainen, useita vuosia kestävä tapahtumasarja. Hoitojen mahdolliset pitkäaikaissivuvaikutukset eivät ole olleet tiedossa niitä aloitettaessa, ja epidemiologiset pitkäaikaistutkimukset ovat ainoa tapa saada uutta tietoa eri hoitomuotojen mahdollisesta syöpäriskistä. PUVA-hoito toteutetaan herkistämällä iho ensin psoraleenilla ja sen jälkeen valottamalla UVA-säteillä. Yleisiä PUVA:lla hoidettavia ihosairauksia ovat mm. psoriaasi, lichen planus, palmoplantaarinen pustuloosi, prurigo nodularis, ihon T-solulymfooma ja erilaiset ekseemat. Immuunivastetta hillitsevällä siklo-sporiinilla hoidetaan nykyisin esim. atooppista ekseemaa, psoriaasia, palmoplantaarista pustuloosia ja hankalaa käsiekseemaa. Molempiin edellä mainittuihin hoitoihin tiedetään liittyvän lisääntynyt syöpäriski. PUVA-hoito lisää erityisesti ihon okasolusyöpien riskiä, ja myös siklosporiinia saavilla elinsiirtopotilailla näiden syöpien riski on lisääntynyt. Väitöskirjatyössä tutkittiin sisäisen PUVA-hoidon yhteyttä melanooman ja sisäelinsyöpien kehittymiseen sekä sisäisen PUVA-hoidon yhteyttä ihosyöpien ilmaantumiseen PUVA-hoidon päättymisen jälkeen. Lisäksi tutkittiin ihon T-solulymfoomaa sairastavien potilaiden muiden syöpien riskiä ja niiden mahdollista yhteyttä PUVA-hoitoon. Tutkimme myös lyhytaikaisen, ihotauteihin käytetyn siklosporiinihoidon vaikutusta myöhemmin ilmaantuviin syöpiin. Tuloksissa pitkäaikaiseen sisäiseen PUVA-hoitoon liittyi lisääntynyt melanoomariski, joka oli suurimmillaan yli 250 PUVA-hoitokertaa saaneilla ja/tai yli 15 vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta. Sisäelinsyöpien kokonaisriski ei ollut kohonnut, mutta kilpirauhas-, rinta- ja keskushermostosyöpien osuus oli lisääntynyt. Nämä potilaat eivät kuitenkaan olleet saaneet suuria PUVA-hoitoannoksia (yli 300 kertaa). PUVA-hoidon ihosyöpiä (oka- ja tyvisolusyöpiä) lisäävä vaikutus on pysyvä, vaikka hoito lopetetaan. Ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla keuhkosyöpä- ja lymfoomariski olivat kohonneet, mutta PUVA-hoidolla ei ollut vaikutusta tähän. Potilailla, jotka olivat saaneet lyhytaikaisesti siklosporiinihoitoa, ei voitu todeta lisääntynyttä syöpäriskiä eikä ihosyöpien määrä ollut merkittävästi lisääntynyt. Yhteenvetona väitöskirjatyö osoitti, että PUVA-hoidon syöpää aiheuttava vaikutus rajoittuu pelkästään iholle. Pitkäaikainen PUVA-hoito lisää melanoomariskiä ja myös muiden ihosyöpien riskiä, vaikka hoito olisi jo lopetettu. Iholymfoomapotilailla todetut syövät eivät olleet yhteydessä PUVA-hoitoihin, ja lyhyt-aikaisen siklosporiinihoidon ei voitu osoittaa aiheuttavan syöpiä. PUVA-hoidon osalta löydös on merkittävä ja on johtanut runsaasti PUVA-hoitoja saaneiden potilaiden tarkkaan seurantaan.