Mulibrey nanism : Clinical characteristics and pathophysiologic features of growth restriction, insulin resistance and tumour development

Background: Mulibrey nanism (MUL; Muscle-liver-brain-eye nanism; OMIM 253250) is an autosomal recessive growth disorder more prevalent in Finland than elsewhere in the world. Clinical characteristics include severe prenatal onset growth restriction, cardiopathy, multiple organ manifestations but no major neurological handicap. MUL is caused by mutations in the TRIM37 gene on chromosome 17q22-23, encoding a peroxisomal protein TRIM37 with ubiquitin E3-ligase activity. Nineteen different mutations have been detected, four of them present in the Finnish patients. Objective: This study aimed to characterize clinical and histopathological features of MUL in the national cohort of Finnish patients. Patients and methods: A total of 92 Finnish patients (age 0.7 to 77 years) participated in the clinical follow-up study. Patients hospital records and growth charts were reviewed. Physical, radiographic and laboratory examinations were performed according to a clinical protocol. Thirty patients (18 females) were treated with recombinant human GH for a median period of 5.7 years. Biopsies and autopsy samples were used for the histopathological and immunohistochemical analyses. Results: MUL patients were born small for gestational age (SGA) with immature craniofacial features after prenatal-onset growth restriction. They experienced a continuous deceleration in both height SDS and weight-for-height (WFH) postnatally. In infancy feeding difficulties and frequent pneumonias were common problems. At the time of diagnosis (median age 2.1 years) characteristic craniofacial, radiological and ocular features were the most constant findings. MUL patients showed a dramatic change in glucose metabolism with increasing age. While the children had low fasting glucose and insulin levels, 90% of the adults were insulin resistant, half had type 2 diabetes and an additional 42% showed impaired glucose tolerance (IGT). Seventy percent fulfilled the National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III criteria for metabolic syndrome as adults. GH therapy improved pre-pubertal growth but had only minor impact on adult height (+5 cm). Interestingly, treated subjects were slimmer and had less frequent metabolic concerns as young adults. MUL patients displayed histologically a disturbed architecture with ectopic tissues and a high frequency of both benign and malignant tumours present in several internal organs. A total of 232 tumorous lesions were detected in our patient cohort. The majority of the tumours showed strong expression of endothelial cell marker CD34 as well as α-smooth muscle actin (α-SMA). Fifteen of the tumours were malignant and seven of them (five Wilms tumours) occurred in the kidney. Conclusions: MUL patients present a distinct postnatal growth pattern. Short-term response of GH treatment is substantial but the long-term impact remains modest. Although MUL patients form a distinct clinical and diagnostic entity, their clinical findings vary considerably from infancy to adulthood. While failure to thrive dominates early life, MUL adults develop metabolic syndrome and have a tendency for malignancies and vascular lesions in several organs. This speaks for a central role of TRIM37 in regulation of key cellular functions, such as proliferation, migration, angiogenesis and insulin signalling.

Mulibrey nanismi (MUL) on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva, peittyvästi periytyvä lyhytkasvuisuusoireyhtymä. Maailmanlaajuisesti tiedossa on n. 130 potilasta, heistä valtaosa on Suomesta. Tautiin liittyy sikiöaikana alkava kasvuhäiriö, restriktiivinen sydäntauti ja erityiset ulkonäön piirteet. Tautiin ei liity kehityksellistä vammaisuutta. MUL on seurausta kromosomissa 17q22-23 sijaitsevan TRIM37-geenin mutaatioista. TRIM37-proteiini on paikallistettu peroksisomeihin ja toimii E3-ubiqutiini ligaasina. MUL:n patogeneesi on kuitenkin vielä avoin. Tutkimuksessa selvitettiin MUL-potilaiden kliinisiä löydöksiä, kasvua, sokeriaineenvaihduntaa ja kasvainriskiä. Aineistona oli 92 suomalaisen potilaan tiedot HYKS Lastenklinikalta yli 20 vuoden ajalta sekä vuonna 2002 käynnistyneen seurannan tulokset. Potilaiden ikäjakauma oli 0.7-77 vuotta. Kolmekymmentä potilasta sai kasvuhormonihoitoa keskimäärin 5.7 vuoden ajan. Histokemiallista tutkimusta varten kerättiin kudosnäytteet eri sairaaloiden patologian arkistoista. Näytteet tutkittiin histologisesti sekä immunohistokemiallisesti. Tutkimuksessa analysoitiin MUL:n keskeiset kliiniset löydökset eri ikäryhmissä ja niiden perusteella laadittiin uudet kansainväliset MUL:n diagnoosikriteerit. Sikiöajan ja lapsuuden kasvulle oli tyypillistä, että potilaat syntyivät pienikokoisina intrauteriinisen kasvuhäiriön seurauksena ja kasvu vaikeutui entisestään syntymän jälkeen. Varhaislapsuuden syömishäiriöt ja toistuvat hengitystieinfektiot olivat yleisiä ja vaikeuttivat MUL-lasten pärjäämistä. Sokeriaineenvaihdunnan tutkimuksessa osoitettiin, että lapsipotilaat ovat insuliiniherkkiä ja heillä on taipumus mataliin paastoverensokeriarvoihin. Iän myötä potilaille kehittyi kuitenkin vahva insuliiniresistenssi sekä sokeri- ja rasva-aineenvaihduntahäiriö. Aikuispotilaista puolella oli tyypin 2 diabetes, 42%:lla häiriintynyt sokerinsieto, ja 70% potilaista täytti metabolisen oireyhtymän kriteerit. Maksan ja haiman varhainen rasvoittuminen näyttäisi olevan diabeteksen kehittymisen taustalla MUL:ssa. Kasvuhormonihoidon vaste oli hoidon alkuvaiheessa huomattava, mutta sen vaikutus aikuispituuteen jäi vähäiseksi, keskimäärin +5 cm:ksi. Kasvuhormonihoidetut potilaat olivat kuitenkin aikuisina solakampia ja insuliiniresistenssi oli heillä lievempi kuin niillä, joille kasvuhormonia ei annettu. MUL-potilailla esiintyi runsaasti hyvänlaatuisia kasvaimia. Ne olivat pääosin endokriinisisten kudosten rakkulamaisia ja runsaasti verisuonitettuja tuumoreita. Maksan radiologiset kasvain-löydökset olivat pelioosimuutoksia eli laajentuneiden paksuseinäisten verisuonten muodostamia lammikkorykelmiä. Myös syöpäriski oli lisääntynyt. Erityisesti lapsuusiän harvinaisen Wilms in tuumorin insidenssi oli huomattava. Sisäelinten ja verisuonten histologisissa rakenteissa oli todettavissa myös kehityshäiriöitä. Yhtenvetona voidaan todeta, että MUL on taudinkuvaltaan monimuotoinen ja löydökset vaihtelevat iän myötä. Huono kasvu, infektiot, syömishäiriöt ja hypoglykemiataipumus hallitsevat varhaislapsuutta, mutta aikuisikää leimaavat metabolinen oireyhtymä ja suuri kasvainten insidenssi. Tutkimushavainnot viittaavat siihen, että TRIM37-proteiinilla on keskeinen merkitys paitsi sikiöajan kasvussa ja kudosten kehittymisessä myös sokeritaudin ja kasvainten kehittymisessä. Vaikka MUL on harvinainen tauti, se tarjoaa ainutlaatuisen mallin yleisten tautitilojen, kuten kasvuhäiriöiden, diabeteksen sekä syövän kliiniselle ja solutason tutkimukselle.