Barrett's Esophagus and Associated Adenocarcinoma : studies on pathogenesis, clinical staging and cost-utility of cancer treatment

Esophageal and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma is rapidly increasing disease with a pathophysiology connected to oxidative stress. Exact pre-treatment clinical staging is essential for optimal care of this lethal malignancy. The cost-effectiviness of treatment is increasingly important. We measured oxidative metabolism in the distal and proximal esophagus by myeloperoxidase activity (MPA), glutathione content (GSH), and superoxide dismutase (SOD) in 20 patients operated on with Nissen fundoplication and 9 controls during a 4-year follow-up. Further, we assessed the oxidative damage of DNA by 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) in esophageal samples of subjects (13 Barrett s metaplasia, 6 Barrett s esophagus with high-grade dysplasia, 18 adenocarcinoma of the distal esophagus/GEJ, and 14 normal controls). We estimated the accuracy (42 patients) and preoperative prognostic value (55 patients) of PET compared with computed tomography (CT) and endoscopic ultrasound (EUS) in patients with adenocarcinoma of the esophagus/GEJ. Finally, we clarified the specialty-related costs and the utility of either radical (30 patients) or palliative (23 patients) treatment of esophageal/GEJ carcinoma by the 15 D health-related quality-of-life (HRQoL) questionnaire and the survival rate. The cost-utility of radical treatment of esophageal/GEJ carcinoma was investigated using a decision tree analysis model comparing radical, palliative, and hypothetical new treatment. We found elevated oxidative stress ( measured by MPA) and decreased antioxidant defense (measured by GSH) after antireflux surgery. This indicates that antireflux surgery is not a perfect solution for oxidative stress of the esophageal mucosa. Elevated oxidative stress in turn may partly explain why adenocarcinoma of the distal esophagus is found even after successful fundoplication. In GERD patients, proximal esophageal mucosal anti-oxidative defense seems to be defective before and even years after successful antireflux surgery. In addition, antireflux surgery apparently does not change the level of oxidative stress in the proximal esophagus, suggesting that defective mucosal anti-oxidative capacity plays a role in development of oxidative damage to the esophageal mucosa in GERD. In the malignant transformation of Barrett s esophagus an important component appears to be oxidative stress. DNA damage may be mediated by 8-OHdG, which we found to be increased in Barrett s epithelium and in high-grade dysplasia as well as in adenocarcinoma of the esophagus/GEJ compared with controls. The entire esophagus of Barrett s patients suffers from increased oxidative stress ( measured by 8-OhdG). PET is a useful tool in the staging and prognostication of adenocarcinoma of the esophagus/GEJ detecting organ metastases better than CT, although its accuracy in staging of paratumoral and distant lymph nodes is limited. Radical surgery for esophageal/GEJ carcinoma provides the greatest benefit in terms of survival, and its cost-utility appears to be the best of currently available treatments.

Ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpä on nopeasti lisääntyvä huonoennusteinen sairaus, jonka syntymekanismi on liitetty oksidatiiviseen stressiin. Taudin tarkka kliininen levinneisyysluokitus on tärkeää hoidon onnistumiseksi. Hoidon paras mahdollinen kustannustehokkuus on entistä tärkeämpää. Ensimmäisessä ja toisessa osatyössä määritimme ruokatorven oksidatiivista metaboliaa ruokatorven ylä- ja alapäästä otetuista näytteistä. Oksidativiivisen metabolian merkkiaineina toimivat kudoksen myeloperoksidaasi-entsyymin ja superoksidi-entsyymin aktiivisuus sekä glutathioni-pitoisuus. Ensimmäiset näytteet otettiin ennen fundoplikaatioleikkausta ja potilaita seurattiin aina 4 vuoteen asti. Kolmannessa osatyössä analysoimme 51 potilaan ruokatorven kudosnäytteistä oksidatiivisen stressin aiheuttamaa DNA muutosta, 8-hydroksideoksiguanosiinia (8-OHdG). Neljännessä ja viidennessä osatyössä tarkastelimme ensin 42 potilaan ennen leikkaushoitoa tehtyä kliinistä levinneisyysluokitusta verrattuna leikkauksen jälkeen tiedossa olevaan patologiseen luokitukseen. Jatkoimme edelleen potilaskeräystä aina 55 potilaaseen saakka ja tälle joukolle teimme analyysin positroniemissiotomografian hyödyllisyydestä ennusteen laatimiseen. Kuudennessa osatyössä selvitimme ruokatorven syövän kustannuksia ja sen hoitoon liittyvää elämänlaatua hoidon eri vaiheissa 53:lla potilaalla. Laadimme kustannustehokkuusanalyysin näistä tiedoista. Tutkimuksemme löydökset ja johtopäätökset olivat seuraavat: 1) refluksinesto kirurgia ei pysty normalisoimaan oksidatiivisen stressin vaurioittamaa limakalvoa ja näin ollen syövän kehittyminen on edelleen mahdollista vialliselle limakalvolle huolimatta toimivasta fundoplikaatiosta 2) koko ruokatorven limakalvon antioksidatiivinen puolustusmekanismi vaikuttaa olevan puutteellinen, näinollen uusia tutkimuksia tarvitaan - voisiko ruokatorven antioksidatiivista puolustusta auttaa refluksitaudista kärsivillä esim. uusilla lääkeaineilla? 3) oksidatiiviseen stressiin liittyvä DNA muutos (8-OHdG) näyttää olevan mukana ruokatorven rauhassyövän kehittymisessä, siten todetut oksidatiiviset DNA muutokset ruokatorven rauhaskarsinooman synnyssä kannustavat jatkamaan uusissa tutkimuksissa syövän syntymekanismin selvittämistä tältä suunnalta 4) PET parantaa muihin elimiin levinneen ruokatorven rauhassyövän toteamista ja näin ollen helpottaa huonon ennusteen potilaiden tunnistamista. Täten PET puoltaa paikkaansa ruokatorven rauhassyövän kliinisessä luokittelussa ja ennusteen tunnistamisessa erityisesti huonon ennusteen potilailla. Tämä auttaa resurssien järkevässä suuntaamisessa. 5) kirurginen, parantamiseen tähtäävä hoito on kustannustehokkain vaihtoehto oikein valituille ruokatorven rauhassyöpäpotilaille. Näin ollen ruokatorven rauhasyövän parantamiseen tähtäävä kirurginen hoito on kannattavaa sekä elämänlaatua parantavana että myös kustannustehokkaana hoitomuotona oikein valituille potilaille.