Interaction of alcohol and smoking in the pathogenesis of upper digestive tract cancers - possible chemoprevention with cysteine

Background: Alcohol consumption and smoking are the main causes of upper digestive tract cancers. These risk factors account for over 75% of all cases in developed countries. Epidemiological studies have shown that alcohol and tobacco interact in a multiplicative way to the cancer risk, but the pathogenetic mechanism behind this is poorly understood. Strong experimental and human genetic linkage data suggest that acetaldehyde is one of the major factors behind the carcinogenic effect. In the digestive tract, acetaldehyde is mainly formed by microbial metabolism of ethanol. Acetaldehyde is also a major constituent of tobacco smoke. Thus, acetaldehyde from both of these sources may have an interacting carcinogenic effect in the human upper digestive tract. Aims: The first aim of this thesis was to investigate acetaldehyde production and exposure in the human mouth resulting from alcohol ingestion and tobacco smoking in vivo. Secondly, specific L-cysteine products were prepared to examine their efficacy in the binding of salivary acetaldehyde in order to reduce the exposure of the upper digestive tract to acetaldehyde. Methods: Acetaldehyde levels in saliva were measured from human volunteers during alcohol metabolism, during tobacco smoking and during the combined use of alcohol and tobacco. The ability of L-cysteine to eliminate acetaldehyde during alcohol metabolism and tobacco smoking was also investigated with specifically developed tablets. Also the acetaldehyde production of Escherichia coli - an important member of the human microbiota - was measured in different conditions prevailing in the digestive tract. Results and conclusions: These studies established that smokers have significantly increased acetaldehyde exposure during ethanol consumption even when not actively smoking. Acetaldehyde exposure was dramatically further increased during active tobacco smoking. Thus, the elevated aerodigestive tract cancer risk observed in smokers and drinkers may be the result of the increased acetaldehyde exposure. Acetaldehyde produced in the oral cavity during ethanol challenge was significantly decreased by a buccal L-cysteine -releasing tablet. Also smoking-derived acetaldehyde could be totally removed by using a tablet containing L-cysteine. In conclusion, this thesis confirms the essential role of acetaldehyde in the pathogenesis of alcohol- and smoking-induced cancers. This thesis presents a novel experimental approach to decrease the local acetaldehyde exposure of the upper digestive tract with L-cysteine, with the eventual goal of reducting the prevalence of upper digestive tract cancers.

Tausta: Runsas alkoholinkäyttö ja tupakointi ovat yläruoansulatuskanavan syöpien tärkeimmät riskitekijät. Lisäksi niiden yhteiskäytöllä on synergistinen, syöpäriskin monikymmenkertaistava vaikutus. Yhdysvalloissa ja Euroopassa jopa 80% yläruoansulatuskanavan syövistä voitaisiin estää lopettamalla tupakointi ja alkoholin nauttiminen. Alkoholi ei itsessään ole syöpää aiheuttava, mutta sen ensimmäisen aineenvaihduntatuotteen, asetaldehydin on todettu olevan paikallinen karsinogeeni. Asetaldehydiä syntyy suuhun mikrobitoiminnan seurauksena alkoholista. Myös tupakansavussa on erittäin runsaasti asetaldehydiä. Täten, tupakoinnin ja alkoholinkäytön seurauksena syntyvä asetaldehydialtistus voisi selittää alkoholin ja tupakoinnin seurauksena syntyvän moninkertaisen riskin sairastua yläruoansulatuskanavan syöpään. Tavoitteet: Väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää asetaldehydin mahdollista osuutta alkoholinkäyttöön ja tupakointiin liittyvien yläruoansulatuskanavan syöpien aiheuttajana. Toinen tavoite oli pyrkiä eliminoimaan alkoholista ja tupakoinnista syntyvä asetaldehydi L-kysteiini-aminohapolla. Tutkimuksia varten kehitettiin erityiset tabletit, jotka vapauttavat kysteiiniä suuhun mahdollistaen asetaldehydin inaktivoimisen sekä alkoholin nauttimisen että tupakoinnin aikana. Menetelmät: Asetaldehydialtistus mitattiin koehenkilöiden syljestä alkoholin nauttimisen, tupakoinnin sekä tupakan ja alkoholin yhteiskäytön aikana. Lisäksi syljen asetaldehydipitoisuudet mitattiin samoissa olosuhteissa L-kysteiini-tablettien kanssa. Tulokset: Tupakoinnin aikana syljen asetaldehydipitoisuudet nousivat erittäin korkeiksi, mikä johtui tupakansavussa olevan asetaldehydin liukenemisesta sylkeen. Tupakoinnin aikana syljen asetaldehydipitoisuudet suurenivat 0 µM:sta 200-300µM:iin eli jopa kymmenkertaisiksi verrattuna pelkän alkoholin nauttimisen aikana vallitsevaan pitoisuuteen. Tämän lisäksi tupakoitsijoilla todettiin alkoholiperäisen asetaldehydimuodostuksen olevan kaksinkertainen verrattuna tupakoimattomiin, vaikka alkoholin nauttimisen aikana ei tupakoitaisikaan. Kun alkoholin nauttimisen aikana poltetaan tupakkaa noin 20 min välein, on tupakoitsijan suun asetaldehydialtistus seitsenkertainen verrattuna tupakoimattomaan. Alkoholin nauttimisesta aiheutuva asetaldehydialtistus saatiin vähennettyä 1/3:aan hitaasti kysteiiniä vapauttavan tabletin vaikutuksesta. Tämän lisäksi tupakansavusta sylkeen liukeneva asetaldehydi eliminoitiin lähes täydellisesti kysteiini-imeskelytabletilla. Päätelmät: Yläruoansulatuskanavan alueelle syntyy erittäin suuri asetaldehydialtistus alkoholin nauttimisen ja tupakoinnin seurauksena. Tämä voi osaltaan selittää epidemiologisen havainnon, jonka mukaan tupakointi ja alkoholin krooninen käyttö aiheuttavat moninkertaisen syöpäriskin yläruoansulatuskanavan alueelle. Ruoansulatuskanavan yläosan paikallinen asetaldehydialtistus pystytään eliminoimaan L-kysteiini-tableteilla. Tämä saattaa tarjota mahdollisuuden estää alkoholinkäyttöön ja tupakointiin liittyviä suun-, nielun- ja ruokatorvensyöpiä.