Herpes Simplex Virus Infection, Pathological Pain and Recurrent Lymphocytic Meningitis

Background: Aims of the study were: (i) to characterise the clinical picture, immunological features and changes in brain morphology and function in patients with widespread unilateral pain and HSV-infections, and (ii) to analyse the prevalence, clinical symptoms and immunological predisposing factors of HSV-2 induced recurrent lymphocytic meningitis (RLM) in Southern Finland. Patients and methods: Patients for the studies were recruited from the Pain Clinic, and from the Department of Neurology, at Helsinki University Central Hospital. Plasma concentrations of IgM, IgA, IgG, and IgG1-4, and serum concentrations of C3, C4 were measured. Serological anti-HSV-1 and -2 antibody status was tested. C4 genotyping, HLA-A, HLA-B and HLA-DRB1 typing, MBL2 genotyping, and IgG1 and IgG3 allotyping (Gm) were performed. Clinical neurological examination, quantitative sensory testing, skin biopsy, and functional magnetic resonance imaging were also performed. Results: HSV probably has a role in the generation of a pathological pain state. Low serum IgG1 and IgG3 levels, made the patients vulnerable for recurring HSV infections. Both functional and structural changes were observed in the brain pain-processing areas in the patients: they had less pain-related activity in the insular cortices bilaterally, in the anterior cingular cortex (ACC), and in the thalamus, and the gray matter density was lower in the ACC, in the frontal and prefrontal cortices. In the meningitis studies it was shown that RLM is more common and less benign than previously reported, and that neuropathic pain is frequently present both during and after meningitis episodes. HLA-DRB1*01, HLA-B*27, and low IgG1 levels are predisposing factors for RLM. Conclusions: Patients are vulnerable to recurrent HSV infections because of subtle immunological abnormalities. HSV causes diverse clinical manifestations. First, the herpes simplex virus, or the inflammatory process triggered by it, may cause pathological widespread pain probably by activating glial cells in the CNS. In these patients, signs of alterations in the brain pain-processing areas can be demonstrated by functional brain imaging methods. Secondly, HSV-2 induced RLM is a rare complication of HSV-2 virus. The predisposing factors include low IgG1 subclass levels, HLA-DRB1*01 and HLA –B*27 genotypes. Neuropathic pain is frequently associated with RLM.

Väitöskirjatutkimuksessa on pyritty selvittämään aktiivisen herpesvirusinfektion (HSV-1 ja HSV-2), immuunivajauksen sekä kroonisen laaja-alaisen kivun välistä yhteyttä. Lisäksi on selvitetty HSV-2:n aiheuttamien toistuvien aivokalvontulehdusten (meningiittien) yleisyyttä, niihin liittyviä pitkittyneitä kipuoireita sekä altistavia tekijöitä. Suomalaisesta aikuisväestöstä 52% on seropositiivisia HSV-1:lle, ja 13% HSV-2:lle (1990-luku). HSV-1 aiheuttaa yleisimmin huuliherpeksen, ja HSV-2 sukuelinherpeksen. Ensi-infektion jälkeen virus jää piilemään selkäytimen/aivohermon sensoriseen ganglioon, ajoittain aktivoituen ja aiheuttaen uuden tautiepisodin. Tauti voi uusia ensimmäisen sairastamisvuoden aikana tiheästi, minkä jälkeen uusimistahti harvenee. Matalien seerumin IgG1 ja IgG3 tasojen on todettu lisäävän uusimistaipumusta. HSV-1 ja -2 virukset voivat myös aiheuttaa keskushermostoinfektioita; HSV-1 tyypillisesti vakavan aivokuumeen, ja HSV-2 toistuvan, useimmiten hyvin paranevan, lymfosyyttimeningiitin. Väitöstutkimuksessa kuvaamme potilasryhmän, joilla epäilimme toistuvien HSV-1 ja HSV-2 infektioiden provosoineen pitkäaikaisen, ja pahimmillaan jopa koko toisen vartalonpuoliskon kattaneen kiputilan. Totesimme potilailla korkean HSV-2 vasta-ainetason merkkinä aktiivisesta taudista, sekä alttiutta aktiiviin tautiin lisäävät matalat seerumin IgG1 ja IgG3 tasot. Funktionaalisella magneettikuvausmenetelmällä tutkittaessa totesimme kipuärsykkeen aiheuttavan potilailla kipua käsittelevillä aivoalueilla kontrolleja pienemmät vasteet. Tämä aivojen plastisuus kroonisen kivun seurauksena, sekä kivun laaja-alaisuus liittyy todennäköisesti keskushermoston gliasolujen aktivoitumiseen. Kipua käsittelevillä aivoalueilla aivojen harmaan aineen määrä oli vähentynyt verrattuna terveisiin kontrolleihin, mikä voi selittyä sekä kroonisella kivulla, että HSV-seropositiivisuudella. Meningiittitutkimuksessa totesimme, että 84% toistuvista lymfosyyttimeningiiteistä on HSV-2:n aiheuttamia. Tauti oli yleisempi, kuin aiemmissa tutkimuksissa on kuvattu. Havaitsimme tautiin liittyvän pitkittyneitä neurologisia oireita, mm. neuropaattista kipua aiemmin kuvattua yleisemmin. Matala IgG1 taso, sekä HLA-B*27 ja HLA-DRB1*01 alleelit olivat yleisimpiä potilailla, ja todennäköisesti lisäsivät sairastumisriskiä. Herpesviruslääkitys vähensi sairastavuutta molemmissa potilasryhmissä.