Inflammatory and coagulation disturbances in acute pancreatitis

Acute pancreatitis (AP), a common cause of acute abdominal pain, is usually a mild, self-limited disease. However, some 20-30% of patients develop a severe disease manifested by pancreatic necrosis, abscesses or pseudocysts, and/or extrapancreatic complications, such as vital organ failure (OF). Patients with AP develop systemic inflammation, which is considered to play a role in the pathogenesis of multiple organ failure (MOF). OF mimics the condition seen in patients with sepsis, which is characterized by an overwhelming production of inflammatory mediators, activation of the complement system and systemic activation of coagulation, as well as the development of disseminated intravascular coagulation (DIC) syndrome. Vital OF is the major cause of mortality in AP, along with infectious complications. About half of the deaths occur within the first week of hospitalization and thus, early identification of patients likely to develop OF is important. The aim of the present study was to investigate inflammatory and coagulation disturbances in AP and to find inflammatory and coagulation markers for predicting severe AP, and development of OF and fatal outcome. This clinical study consists of four parts. All of patients studied had AP when admitted to Helsinki University Central Hospital. In the first study, 31 patients with severe AP were investigated. Their plasma levels of protein C (PC) and activated protein C (APC), and monocyte HLA-DR expression were studied during the treatment period in the intensive care unit; 13 of these patients developed OF. In the second study, the serum levels of complement regulator protein CD59 were studied in 39 patients during the first week of hospitalization; 12 of them developed OF. In the third study, 165 patients were investigated; their plasma levels of soluble form of the receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and high mobility group box 1 (HMGB1) protein were studied during the first 12 days of hos-pitalization; 38 developed OF. In the fourth study, 33 patients were studied on admission to hospital for plasma levels of prothrombin fragment F1+2 and tissue factor pathway inhibitor (TFPI), and thrombin formation capacity by calibrated automated thrombogram (CAT); 9 of them developed OF. Our results showed significant PC deficiency and decreased APC generation in patients with severe AP. The PC pathway defects seemed to be associated with the development of OF. In patients who developed OF, the levels of serum CD59 and plasma sRAGE, but not of HMGB1, were significantly higher than in patients who recovered without OF. The high CD59 levels on admission to the hospital seemed to be predictive for severe AP and OF. The median of the highest sRAGE levels was significantly higher in non-survivors than in survivors. No significant difference between the patient groups was found in the F1+2 levels. The thrombograms of all patients were disturbed in their shape, and in 11 patients the exogenous tissue factor did not trigger thrombin generation at all ( flat curve ). All of the patients that died displayed a flat curve. Free TFPI levels and free/total TFPI ratios were significantly higher in patients with a flat curve than in the others, and these levels were also significantly higher in non-survivors than in survivors. The flat curve in combination with free TFPI seemed to be predictive for a fatal outcome in AP.

Akuutti haimatulehdus on tavallinen akuutin vatsakivun aiheuttaja. Noin 80 % tapauksista liittyy sappikivitautiin tai alkoholin käyttöön. Suomessa alkoholi on tavallisin haimatulehduksen syy. Suurin osa akuuteista haimatulehduksista on lieviä, mutta noin 20-30 % tapauksista on vaikeita ja edelleen 50 %:lle näistä potilaista kehittyy elinvaurio. Akuutissa haimatulehduksessa elinvaurion kehittymiseen liittyy korkea kuolleisuuden riski ensimmäisen viikon aikana johtuen monielinvauriosta. Vaikean akuutin haimatulehduksen patofysiologia muistuttaa muita tiloja, joihin liittyy elinvaurio, kuten sepsis tai monivamma. Näissä tiloissa systeeminen kontrolloimaton tulehdussolujen ja välittäjäaineiden aktivaatio tapahtuu samanaikaisesti hyytymisjärjestelmän ja komplementtisysteemin aktivoitumisen kanssa ja johtaa edelleen elinvaurioon. Tällä hetkellä akuutin haimatulehduksen hoito perustuu pääasiassa oireenmukaiseen ja elinjärjestelmiä tukevaan hoitoon ja mitään erityistä haimatulehduksen lääkehoitoa ei ole. Koska akuutin haimatulehduksen vaikeaan tautimuotoon liittyy korkea kuolleisuuden riski ensimmäisen viikon aikana, on mahdollisimman aikainen elinvaurion ennustaminen hoidon optimoimisen ja potilaan ennusteen kannalta tärkeää. Edelleen riittävän varhain aloitetun tehostetun hoidon avulla voidaan mahdollisesti välttää tai lyhentää tehohoitojaksoja, joista koituu suuria kustannuksia ja kohtuutonta rasitusta potilaalle. Väitöstyön tavoitteena oli tutkia tulehdus- ja hyytymisjärjestelmän muutoksia akuutissa haimatulehduksessa ja niiden yhteyttä akuutin haimatulehduksen vaikeusasteeseen ja elinvaurion kehittymiseen. Lisäksi pyrkimyksenä oli löytää elinvaurion kehittymistä ja kuolleisuutta ennustavia merkkiaineita. Totesimme, että luonnollisen antikoagulaatiojärjestelmän osan, proteiini C (PC) ja aktivoitunut proteiini C (APC) järjestelmä, puutokset esiintyivät haimatulehduksen vaikeassa tautimuodossa ja näyttivät liittyvän elinvaurion kehittymiseen. Vaikeassa tautimuodossa myös kudostekijäalkuisen trombiinin muodostuksen viivästyminen, johtuen kudostekijäestäjän vapautumisesta, näytti liittyvän elinvaurion kehittymiseen ja kuolleisuuteen. Elinvauriopotilailla myös komplementtisysteemin estäjäproteiinin CD59 pitoisuudet ja tulehdusvälittäjäproteiinin HMGB1 yhden reseptorin liukoisen muodon sRAGE:n pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeammat kuin muilla potilailla. Korkeat CD59 pitoisuudet sairaalaan tulovaiheessa näyttivät liittyvän elinvaurion kehittymiseen ja korkeat sRAGE pitoisuudet ensimmäisen 12 vuorokauden aikana näyttivät liittyvän kuolleisuuteen. Tulokset osoittavat akuuttiin haimatulehdukseen liittyvän tulehdusreaktion laukaisevan aktivaatioreaktioita ja erityisiä säätelyvasteita, jotka kohdistuvat erityisesti hyytymisjärjestelmään. Haimatulehdukseen liittyvät elinvauriot näyttävät liittyvän näihin muutoksiin. Haimatulehduksen ja hyytymisjärjestelmän välisistä yhteyksistä on toistaiseksi melko vähän julkaisuja, joten tulokset tuovat uutta tietoa tutkimusalalta. Jatkossa tulokset tulisi varmentaa suuremmilla potilasmäärillä ja tätä kautta ne saattaisivat luoda pohjaa myös lääkehoidon kehittämiselle.