Role of thrombin in coronary artery bypass grafting

Thrombin is a multifunctional protease, which has a central role in the development and progression of coronary atherosclerotic lesions and it is a possible mediator of myocardial ischemia-reperfusion injury. Its generation and procoagulant activity are greatly upregulated during cardiopulmonary bypass (CPB). On the other hand, activated protein C, a physiologic anticoagulant that is activated by thrombomodulin-bound thrombin, has been beneficial in various models of ischemia-reperfusion. Therefore, our aim in this study was to test whether thrombin generation or protein C activation during coronary artery bypass grafting (CABG) associate with postoperative myocardial damage or hemodynamic changes. To further investigate the regulation of thrombin during CABG, we tested whether preoperative thrombophilic factors associate with increased CPB-related generation of thrombin or its procoagulant activity. We also measured the anticoagulant effects of heparin during CPB with a novel coagulation test, prothrombinase-induced clotting time (PiCT), and compared the performance of this test with the present standard of laboratory-based anticoagulation monitoring. One hundred patients undergoing elective on-pump CABG were studied prospectively. A progressive increase in markers of thrombin generation (F1+2), fibrinolysis (D-dimer), and fibrin formation (soluble fibrin monomer complexes) was observed during CPB, which was further distinctly propagated by reperfusion after myocardial ischemia, and continued to peak after the neutralization of heparin with protamine. Thrombin generation during reperfusion after CABG associated with postoperative myocardial damage and increased pulmonary vascular resistance. Activated protein C levels increased only slightly during CPB before the release of the aortic clamp, but reperfusion and more significantly heparin neutralization caused a massive increase in activated protein C levels. Protein C activation was clearly delayed in relation to both thrombin generation and fibrin formation. Even though activated protein C associated dynamically with postoperative hemodynamic performance, it did not associate with postoperative myocardial damage. Preoperative thrombophilic variables did not associate with perioperative thrombin generation or its procoagulant activity. Therefore, our results do not favor routine thrombophilia screening before CABG. There was poor agreement between PiCT and other measurements of heparin effects in the setting of CPB. However, lower heparin levels during CPB associated with inferior thrombin control and high heparin levels during CPB associated with fewer perioperative transfusions of blood products. Overall, our results suggest that hypercoagulation after CABG, especially during reperfusion, might be clinically important.

Trombiini on hyytymisjärjestelmän keskeinen entsyymi, jolla on tärkeä osuus sepelvaltimotaudin synnyssä ja etenemisessä. Lisäksi trombiini on mahdollinen välittäjäaine hapen puutteeseen ja sen jälkeiseen verenkierron palautumiseen liittyvässä sydänlihasvauriossa. Trombiinin tuotanto ja veren hyytymistä aiheuttava vaikutus lisääntyvät voimakkaasti kehon ulkoisen verenkierron aikana. Aktivoitu proteiini C puolestaan on elimistön luonnollinen hyytymistä estävä aine, eli antikoagulantti, joka aktivoituu trombiinin vaikutuksesta. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, liittyvätkö trombiinin tuotanto tai proteiini C:n aktivoituminen sepelvaltimo-ohitusleikkauksen jälkeiseen sydänlihasvaurioon tai verenkierron muutoksiin. Trombiinin säätelyn selvittämiseksi tutkimme lisäksi, lisääntyykö trombiinin tuotanto tai sen vaikutukset potilailla, joilla on veren hyytymistä lisääviä tekijöitä, sekä vertasimme uutta hyytymistutkimusta [prothrombinase-induced clotting time (PiCT)] vakiintuneisiin laboratoriomenetelmiin kliinisesti sydänleikkauksessa käytetyn antikoagulantin, hepariinin, vaikutusten mittaamisessa. Tutkimusaineistona oli sata elektiivistä potilasta, joille tehtiin sepelvaltimo-ohitusleikkaus sydämen pysäytystä ja kehon ulkoista verenkiertoa käyttäen. Trombiinin tuotannon, trombiinin hyytymistä aiheuttavan vaikutuksen ja fibrinolyysin merkkiaineiden (protombiinin fragmenttien F1+2, liukoisten fibriinimonomeerikompleksien ja D-dimeerin) pitoisuudet lisääntyivät voimakkaasti leikkauksen aikana erityisesti sydämen verenkierron palauttamisen jälkeen. Tämän ns. reperfuusiovaiheen trombiinin tuotanto liittyi leikkauksen jälkeiseen keuhkoverenkierron vastuksen kohoamiseen ja leikkauksen jälkeen todettuun sydänlihasvaurioon. Proteiini C aktivoitui viiveellä trombiinin tuotantoon nähden ja aktivoitu proteiini C liittyi leikkauksen jälkeiseen verenkierrolliseen toipumiseen eri tavoin leikkausta edeltävästi ja sen eri vaiheissa. Vaikka perinnöllinen veren hyytymisalttius lisää yleisesti veritulppariskiä, leikkausta edeltävissä tutkimuksissa todettuun hyytymisalttiuteen ei liittynyt lisääntynyttä leikkauksen aikaista hyytymisaktivaatiota. Siitä huolimatta, että erilaisten hepariinin vaikutusten mittaamisessa käytettyjen laboratoriomenetelmien tulosten vastaavuus oli huono, osoitettiin heparinisaation asteen liittyvän kääntäen verensiirtojen tarpeeseen ja hyytymisaktivaatioon. Kaikkiaan tutkimuksessa osoitettiin hyytymisaktivaatiolla olevan haitallisia vaikutuksia sydänleikkauksen yhteydessä.