Liver fat in the metabolic syndrome and type 2 diabetes

Introduction: The epidemic of obesity has been accompanied by an increase in the prevalence of the metabolic syndrome, type 2 diabetes, and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, not all obese subjects develop these metabolic abnormalities. Hepatic fat accumulation is related to hepatic insulin resistance, which in turn leads to hyperglycemia, hypertriglyceridemia, and a low HDL cholesterol con-centration. The present studies aimed to investigate 1) how intrahepatic as compared to intramyocellular fat is related to insulin resistance in these tissues and to the metabolic syndrome (Study I); 2) the amount of liver fat in subjects with and without the metabolic syndrome, and which clinically available markers best reflect liver fat content (Study II); 3) the effect of liver fat on insulin clearance (Study III); 4) whether type 2 diabetic patients have more liver fat than age-, gender-, and BMI-matched non-diabetic subjects (Study IV); 5) how type 2 diabetic patients using exceptionally high doses of insulin respond to addition of a PPARγ agonist (Study V). Subjects and methods: The study groups consisted of 45 (Study I), 271 (Study II), and 80 (Study III) non-diabetic subjects, and of 70 type 2 diabetic patients and 70 matched control subjects (Study IV). In Study V, a total of 14 poorly controlled type 2 diabetic patients treated with high doses of insulin were studied before and after rosiglitazone treatment (8 mg/day) for 8 months. In all studies, liver fat content was measured by proton magnetic resonance spectroscopy, and sub-cutaneous and intra-abdominal fat content by MRI. In addition, circulating markers of insulin resistance and serum liver enzyme concentrations were determined. Hepatic (i.v. insulin infusion rate 0.3 mU/kg∙min combined with [3-3H]glucose, Studies I, III, and V) and muscle (1.0 mU/kg min, Study I) insulin sensitivities were measured by the euglycemic hyperinsulinemic clamp technique. Results: Fat accumulation in the liver rather than in skeletal muscle was associated with features of insulin resistance, i.e. increased fasting serum (fS) triglycerides and decreased fS-HDL cholesterol, and with hyperinsulinemia and low adiponectin concentrations (Study I). Liver fat content was 4-fold higher in subjects with as compared to those without the metabolic syndrome, independent of age, gender, and BMI. FS-C-peptide was the best correlate of liver fat (Study II). Increased liver fat was associated with both impaired insulin clearance and hepatic insulin resistance independent of age, gender, and BMI (Study III). Type 2 diabetic patients had 80% more liver fat than age-, weight-, and gender-matched non-diabetic subjects. At any given liver fat content, S-ALT underestimated liver fat in the type 2 diabetic patients as compared to the non-diabetic subjects (Study IV). In Study V, hepatic insulin sensitivity increased and glycemic control improved significantly during rosiglitazone treatment. This was associated with lowering of liver fat (on the average by 46%) and insulin requirements (40%). Conclusions: Liver fat is increased both in the metabolic syndrome and type 2 diabetes independent of age, gender, and BMI. A fatty liver is associated with both hepatic insulin resistance and impaired insulin clearance. Rosi-glitazone may be particularly effective in type 2 diabetic patients who are poorly controlled despite using high insulin doses.

Metabolisella oireyhtymällä tarkoitetaan sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöiden kasaumaa, johon kuuluu keskivartalolihavuuden lisäksi kohonnut verenpaine, paastosokeri ja poikkeavat rasva-arvot (kohonneet triglyseridit ja matala hyvä (HDL)-kolesteroli). Vaikka metabolinen oireyhtymä ja tyypin 2 diabetes ovat yleisempiä lihavilla kuin normaalipainoisilla, on epäselvää, miksi joillekin lihaville näitä häiriöitä ei kehity. Insuliini estää normaalisti maksan sokerin ja rasvojen tuotantoa, mutta rasvaisessa maksassa nämä vaikutukset ovat heikentyneet. Tässä väitöskirjassa selvitettiin, kuinka rasvainen maksa on henkilöillä, joilla on metabolinen oireyhtymä tai tyypin 2 diabetes, ja mikä veren merkkiaine tai kehon koostumuksen poikkeavuus parhaiten heijastaa maksan rasvapitoisuutta. Lisäksi tutkittiin, miten hoito insuliiniherkiste-lääkeaineella (glitatsonilla) vaikuttaa poikkeuksellisen paljon insuliinia (keskimäärin yli 200 yks/vrk) vaativien tyypin 2 diabeetikoiden maksan rasvapitoisuuteen, insuliinitarpeeseen ja hoitotasapainoon. Kaikissa osatöissä maksan rasvapitoisuus mitattiin magneettitutkimuksella. Insuliinin vaikutusta maksassa ja lihaksissa mitattiin suorilla menetelmillä. Tämän lisäksi mitattiin seerumin rasva-arvoja ja paastoinsuliini- ja maksaentsyymipitoisuuksia. Metabolinen oireyhtymä liittyi maksan- muttei lihaksensisäisen rasvan kertymiseen. Maksan rasvaprosentti oli neljä kertaa suurempi henkilöillä, joilla oli metabolinen oireyhtymä kuin henkilöillä, joilla oireyhtymää ei ollut. Seerumin paastoinsuliinin ja C-peptidin pitoisuudet heijastivat parhaiten maksan rasvapitoisuutta. Insuliinin vaikutus oli alentunut henkilöillä, joilla maksan rasvapitoisuus oli koholla. Tyypin 2 diabeetikoilla todettiin olevan merkittävästi enemmän rasvaa maksassa kuin yhtä lihavilla henkilöillä, joilla ei ollut diabetesta. Seerumin maksa-arvot aliarvioivat maksan rasvan määrää tyypin 2 diabeetikoilla. Insuliiniherkiste vähensi maksan rasvapitoisuuden ja insuliinitarpeen puoleen verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa. Insuliiniherkistehoidon aikana sokeritasapaino ja maksan insuliiniherkkyys paranivat. Maksa on rasvoittunut henkilöillä, joilla on metabolinen oireyhtymä, ja etenkin potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Insuliiniherkistehoito vaikuttaa tehokkaalta sellaisilla tyypin 2 diabeetikoille, joilla on korkea insuliinitarve rasvamaksasta johtuen.