Characterization of inhibition of platelet function by paracetamol and its interaction with diclofenac and parecoxib

Aim: To characterize the inhibition of platelet function by paracetamol in vivo and in vitro, and to evaluate the possible interaction of paracetamol and diclofenac or valdecoxib in vivo. To assess the analgesic effect of the drugs in an experimental pain model. Methods: Healthy volunteers received increasing doses of intravenous paracetamol (15, 22.5 and 30 mg/kg), or the combination of paracetamol 1 g and diclofenac 1.1 mg/kg or valdecoxib 40 mg (as the pro-drug parecoxib). Inhibition of platelet function was assessed with photometric aggregometry, the platelet function analyzer (PFA-100), and release of thromboxane B2. Analgesia was assessed with the cold pressor test. The inhibition coefficient of platelet aggregation by paracetamol was determined as well as the nature of interaction between paracetamol and diclofenac by an isobolographic analysis in vitro. Results: Paracetamol inhibited platelet aggregation and TxB2-release dose-dependently in volunteers and concentration-dependently in vitro. The inhibition coefficient was 15.2 mg/L (95% CI 11.8 - 18.6). Paracetamol augmented the platelet inhibition by diclofenac in vivo, and the isobole showed that this interaction is synergistic. Paracetamol showed no interaction with valdecoxib. PFA-100 appeared insensitive in detecting platelet dysfunction by paracetamol, and the cold-pressor test showed no analgesia. Conclusions: Paracetamol inhibits platelet function in vivo and shows synergism when combined with diclofenac. This effect may increase the risk of bleeding in surgical patients with an impaired haemostatic system. The combination of paracetamol and valdecoxib may be useful in patients with low risk for thromboembolism. The PFA-100 seems unsuitable for detection of platelet dysfunction and the cold-pressor test seems unsuitable for detection of analgesia by paracetamol.

Väitöskirja kumoaa lääketieteellisiin oppikirjoihin juurtuneen tiedon siitä, ettei kipu- ja kuumelääke parasetamoli vaikuta verihiutaleiden toimintaan perinteisten tulehduskipulääkkeiden tavoin. Väitöskirjatutkimuksessa annettin terveille vapaaehtoisille koehenkilöille parasetamolia annoksina 15, 22,5 ja 30 mg/kg, jonka jälkeen todettiin annoksen myötä kasvava häiriö verihiutaleiden toiminnassa. Suurinkin parasetamoliannos häiritsi kuitenkin verihiutaleiden toimintaa vähemmän kuin perinteinen tulehduskipulääke diklofenaaki. Parasetamolia ja perinteisiä tulehduskipulääkkeitä voidaan myös käyttää samanaikaisesti, jolloin kipua lievittävä vaikutus voimistuu. Väitöskirja osoittaa, että lääkeyhdistelmä aiheuttaa verihiutaleiden toimintahäiriön joka on voimakkaampi kuin kumpikaan lääke yksin käytettynä. Parasetamolia ja tulehduskipulääkkeitä käytetään usein leikkausten jälkeen vahvojen morfiinin kaltaisten kipulääkkeiden tarpeen vähentämiseksi. Koska verihiutaleet osallistuvat veren hyytymiseen, tulehduskipulääkkeiden käyttö voi altistaa verenvuodolle leikkauksen yhteydessä. Jos veren hyytymisjärjestelmä on normaali, tämä kipulääkkeiden aiheuttama verihiutaleiden ohimenevä toimintahäiriö muodostuu harvoin ongelmaksi. Sen sijaan, jos potilas käyttää esi-merkiksi verenohennuslääkitystä, kuten varfariinia tai pienimolekyylistä hepariinia, tai mikäli hänellä on synnynnäinen verenvuototaipumus, kipulääkkeiden verenvuotovaaraa lisäävä vaiku-tus voi korostua. Verihiutaleiden toiminnan hillitsemisestä voi olla myös hyötyä. Leikkauksen jälkeen veren hyytymisjärjestelmä aktivoituu jolloin laskimo- ja keuhkoveritulppariski kasvaa. Pieni annos asetyylisalisyylihappoa vähentää verihiutaleiden toimintaa useiden päivien ajaksi, estämällä pysyvästi syklo-oksigenaasientsyymin toimintaa. Muiden tulehduskipulääkkeiden vaikutus on samanlainen, mutta nopeammin ohimenevä. Väitöskirjatyössä parasetamolin vaikutus todettiin samankaltaiseksi. Asetyylisalisyylihapon käyttö on todettu vähentävän veritulppavaaraa leikkauksen jälkeen, mutta samalla lisäävän leikkauksen aikaista verenvuotoa. Verenvuotovaaran lisäksi perinteisten tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutuksena on myös vatsaärsytys. Tämän takia on kehitetty uuden sukupolven tulehduskipulääkkeitä, koksibeja, jotka eivät ärsytä vatsaa yhtä paljon, eivätkä vaikuta verihiutaleiden toimintaan. Viime vuosina on kuitenkin käynyt ilmi, että nämä lääkkeet aiheuttavat hyytymisjärjestelmän lievän yliaktivoitumisen ja voivat altistaa sydänveritulppien syntymiselle. Väitöskirjatutkimuksessa yhdistettiin koksibi parasetamoliin, jolloin parasetamoli aiheutti lievän verihiutaleiden toimintahäiriön. On mahdollista, että tämä parasetamolin vaikutus vähentää koksibien aiheuttamaa sydänveritulppavaaraa.

Doktorsavhandligen kullkastar den allmänt spridda uppfattninen att värkmedicinen paracetamol, i motsats till av traditionella antiinflammatoriska värkmediciner, inte påverkar blodplattornas funktion. I avhandlingsarbetet fick friska frivilliga försökspersoner intravenöst paracetamol i doser om 15, 22,5 och 30 mg/kg, varefter blodplattornas funktion avtog med stigande paracetamoldoser. Även efter den största paracetamoldosen förblev dock funktionsrubbningen mindre än efter det traditionella antiinflammatoriska värkmedlet diklofenak. Paracetamol och traditionella antiinflammatoriska värkmedel kan även kombineras för att uppnå en effektivare smärtlindring. Avhandlingen visar att blodplattornas funktion avtar mera då dessa mediciner kombi-neras än efter bara den ena medicinen. Paracetamol och antiinflammatoriska värkmediciner används ofta efter operationer för att minska behovet av kraftiga morfinliknande mediciner. Eftersom blodplattorna deltar i blodets levring, kan dock de antiinflammatoriska värkmedicinerna öka risken för blödning i samband med ope-rationen. Om blodets levringsförmåga är normal utgör detta fenomen sällan något problem, men exempelvis bloduttunnande medicinering, så som varfarin eller lågmolekylärt heparin, eller en medfödd blödningstendens kan förstärka de antiinflammatoriska värkmedicinernas negativa effekt på blodets levringsförmåga. Minskad funktion hos blodplattorna kan även vara till nytta. Efter en operation aktiveras blodets levringsfunktion vilket ökar risken för blodproppar i benen och lungorna. En liten dos acetylsalicylsyra minskar blodplattornas funktion för flere dagar genom att permanent stänga av enzymet cyklooxygenas i blodplattorna. Effekten av de övriga antiinflammatoriska värkmedicinerna är likadan, men mycket snabbare övergående. I doktorsavhandlingen konstaterades en liknande effekt av parasetamol. Acetylsalicylsyra minskar risken för blodpropp efter en operation, men ökar risken för blödning under operationen. En annan bieffekt hos de antiinflammatoriska värkmedicinerna är irritation av magsäckens slemhinna. En ny generation av värkmediciner, coxiber, har därför utvecklats. Coxiberna irriterar inte magslemhinnan lika mycket och påverkar inte blodplattornas funktion. De senaste åren har dock visat att coxiberna orsakar en viss överaktivering av blodets levringsförmåga, vilket kan öka risken för blodpropp i hjärtat. I doktorsavhandlingen kombinerades en coxib och para-cetamol, varvid paracetamolet orsakade en svag störning av bloplattornas funktion. Det är möjligt att denna effekt av paracetamol i viss mån kan motverka den höjda risken för blodpropp i hjärtat i samband med coxibbehandling.