Transforming growth factor -beta signaling through Smad3 in allergy : Studies in the mechanisms of asthma, atopic dermatitis and allergic contact reactions

Transforming growth factor β signalling through Smad3 in allergy Allergic diseases, such as atopic dermatitis, asthma, and contact dermatitis are complex diseases influenced by both genetic and environmental factors. It is still unclear why allergy and subsequent allergic disease occur in some individuals but not in others. Transforming growth factor (TGF)-β is an important immunomodulatory and fibrogenic factor that regulates cellular processes in injured and inflamed skin. TGF-β has a significant role in the regulation of the allergen-induced immune response participating in the development of allergic and asthmatic inflammation. TGF-β is known to be an immunomodulatory factor in the progression of delayed type hypersensitivity reactions and allergic contact dermatitis. TGF-β is crucial in regulating the cellular responses involved in allergy, such as differentiation, proliferation and migration. TGF-β signals are delivered from the cytoplasm to the nucleus by TGF-β signal transducers called Smads. Smad3 is a major signal transducer in TGF-β -signalling that controls the expression of target genes in the nucleus in a cell-type specific manner. The role of TGF-β-Smad3 -signalling in the immunoregulation and pathophysiology of allergic disorders is still poorly understood. In this thesis, the role of TGF-β-Smad -signalling pathway using Smad3 -deficient knock out mice in the murine models of allergic diseases; atopic dermatitis, asthma and allergic contact reactions, was examined. Smad3-pathway regulates allergen induced skin inflammation and systemic IgE antibody production in a murine model atopic dermatitis. The defect in Smad3 -signalling decreased Th2 cytokine (IL-13 and IL-5) mRNA expression in the lung, modulated allergen induced specific IgG1 response, and affected mucus production in the lung in a murine model of asthma. TGF-β / Smad3 -signalling contributed to inflammatory hypersensitivity reactions and disease progression via modulation of chemokine and cytokine expression and inflammatory cell recruitment, cell proliferation and regulation of the specific antibody response in a murine model of contact hypersensitivity. TGF-β modulates inflammatory responses - at least partly through the Smad3 pathway - but also through other compensatory, non-Smad-dependent pathways. Understanding the effects of the TGF-β signalling pathway in the immune system and in disease models can help in elucidating the multilevel effects of TGF-β. Unravelling the mechanisms of Smad3 may open new possibilities for treating and preventing allergic responses, which may lead to severe illness and loss of work ability. In the future the Smad3 signalling pathway might be a potential target in the therapy of allergic diseases.

Atooppiset taudit yleistyvät - tutkimus paljastaa uutta tietoa tautien syntymekanismeista Väitöskirjatutkimuksessa on onnistuttu immuno- ja molekyylibiologisin keinoin selvittämään solunsisäisen valkuaisaineen, Smad3:n, merkitystä allergisten tautien, atooppisen astman ja ihottuman, synnylle. Tutkimuksen tulokset auttavat kehittämään allergisten tautien hoitokeinoja. Atooppiset taudit ovat kroonisia ja monitekijäisiä tiloja, jotka yleistyvät jatkuvasti. On arvioitu, että lähitulevaisuudessa kolmannes länsimaailman väestöstä tulee kärsimään näistä. Atooppinen astma on krooninen tulehduksellinen tauti hengitysteissä, jolle on tyypillistä hengitysteiden ahtautuminen, hengitysteiden yliärtyvyys, lisääntynyt limaneritys ja limakalvovaurioita. Atooppinen ihottuma, dermatiitti, on kutiava tulehdus, jota esiintyy 10-15 % kaikista länsimaailman lapsista. Tämä tila on yhteydessä muihin allergisiin tiloihin myöhemmissä elinvaiheissa. Elimistössä esiintyvä TGF-beta-valkuaisaine vaikuttaa merkittävästi allergisen tulehduksen syntyyn. Kyseistä valkuaisainetta erittyy eri solutyypeistä ja sillä on hyvin laaja vaikutuskirjo. Yleensä tämän valkuaisaineen tehtävänä elimistössä on vähentää tulehdusreaktioita. Tutkimuksessa selvitettiin TGF-beta-valkuaisaineen vaikutuksia keskeisesti välittävän solunsisäisen välittäjäproteiinin, Smad3:n, merkitystä TGF-beta-valkuaisaineen toiminnalle allergisessa tilassa. Normaalisti toimiessaan Smad3 aktivoi solun tumassa erilaisten proteiinien tuotantoa, millä on merkitystä allergisen tulehduksen syntymisessä ja etenemisessä. Tutkimuksessa on saatu uutta tietoa siitä, mitkä sytokiinit ja kemokiinit (solujen liikkeisiin vaikuttavia pienimolekyylisiä aineita) reagoivat Smad3-välittäjäaineen puuttumiseen ja sitä kautta on tullut merkittävästi tietoa atooppisen astman ja dermatiitin syntyyn vaikuttavista tekijöistä. Tämä tieto auttaa tutkijoita tehokkaampien hoitomuotojen kehittämistyössä allergisia tauteja vastaan.