Study of sleep and evaluation of sumatriptan and rizatriptan in the acute treatment of migraine in children and adolescents

Migraine is a common disease in children and adolescents, affecting roughly 10% of school-aged children. Recent studies have revealed an increasing incidence of childhood migraine, but migraine remains an underrecognized and undertreated condition in the pediatric population. Migraine attacks are painful and disabling and can affect a child´s life in many ways. Effective drug treatment is usually needed. The new migraine drugs, triptans, were introduced at the beginning of the 1990s and have since been shown to be very effective in the treatment of migraine attacks in adults. Although they are widely used in adults, the acute treatment of migraine in children and adolescents is still based on paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Some children can control their attacks satisfactorily with simple analgesics, but at least one-third need more powerful treatments. When this thesis work commenced, hardly any information existed on the efficacy and safety of triptans in children. The study aim of the thesis was to identify more efficient treatments of migraine for children and adolescents by investigating the efficacy of sumatriptan nasal spray and oral rizatriptan compared with placebo in them. Sleep has an impact on migraine in many aspects. Despite the clinical relevance and common manifestation of sleep in the context of migraine in children, very little research data on the true frequency of sleep exist. As sleeping is so often related to childhood migraine, it can be a confounding factor in clinical drug trials of migraine treatments in children and adolescents. How the results of a sleeping child should be analyzed is under continual debate. The aim of the thesis was also to clarify this as well as to evaluate the frequency of sleeping during migraine attacks in children and factors affecting frequency. Both nasal sumatriptan and oral rizatriptan were effective (superior to placebo), and well tolerated in treatment of migraine attacks in children and adolescents aged 8-17 and 6-17 years, respectively. No serous adverse effects were observed. The results of this work suggest that nasal sumatriptan 20 mg and rizatriptan 10 mg can be effectively and safely used to treat migraine attacks in adolescents aged over 12 years if more effective drugs than NSAIDs are needed. No difference was observed in efficacy or safety of nasal sumatriptan and rizatriptan between children aged younger than 12 years and older children, but because the treated number of patients under 12 years is still small, more studies are needed before sumatriptan or rizatriptan can be recommended for use in this population. Sleeping during migraine attacks was very common, and most children at least occasionally slept during an attack. Falling asleep was especially common in children under eight years of age and during the first hour after the onset of attack. Children who were able to sleep soon after attack onset were more likely pain-free at two hours. Sleeping probably both improves recovery from a migraine attack and is a sign of headache relief. Falling asleep should be classified as a sign of headache relief in clinical drug trials when studying migraine treatments in children and adolescents.

Migreeni on yleinen sairaus lapsilla ja nuorilla; noin 10 % kouluikäisistä lapsista sairastaa migreeniä. Esiintyvyys vaikuttaa olevan lisääntymässä, mutta lasten migreeni on kuitenkin edelleen alidiagnosoitu ja alihoidettu sairaus. Kohtaukset ovat usein hankalaoireisia, saattavat toistua useita kertoja kuukaudessa ja vaikuttavat merkittävästi lapsen elämänlaatuun kuten koulusuoriutumiseen, kaverisuhteisiin ja harrastuksiin. Tehokas lääkehoito migreenikohtauksen yhteydessä on yleensä tarpeen lapsillakin. Migreenin täsmälääkkeet, ns. triptaanit, ovat olleet käytössä aikuisten migreenin hoidossa 1990-luvun alkupuolelta lähtien. Ne ovat osoittautuneet hyvin tehokkaiksi ja ovatkin laajassa käytössä aikuisten migreenin hoidossa. Lasten ja nuorten migreeniä hoidetaan kuitenkin edelleen pääasiassa tulehduskipulääkkeillä ja parasetamolilla. Osa lapsista saa niistä riittävän avun, mutta noin kolmasosa tarvitsee tehokkaampia lääkkeitä migreenikohtaustensa hoitoon. Kun tämä väitöskirjatutkimus aloitettiin, tietoa triptaanien tehosta tai turvallisuudesta lapsilla ja nuorilla ei ollut juuri lainkaan. Tutkimuksen tarkoituksena olikin löytää tehokkaampia hoitovaihtoehtoja lasten migreenin hoitoon tutkimalla sumatriptaani-nenäsumutteen ja ritsatriptaanin tehoa plasebohoitoon verrattuna lapsilla ja nuorilla. Uni ja nukahtaminen ovat sidoksissa migreeniin monin tavoin. Erityisen yleistä nukahtaminen vaikuttaa olevan lasten migreenikohtausten yhteydessä, mutta vain vähän tutkittua tietoa nukahtamisen todellisesta esiintymisestä on olemassa. Nukahtamisen yleisyyden vuoksi mm. kliinisten lääketutkimusten tulosten arviointi saattaa vaikeutua tutkittaessa migreenin lääkehoitoa lapsilla. On epäselvää kuinka nukahtaviin lapsiin tulisi suhtautua, jotta tutkimuksen tulokset eivät vääristyisi. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli selventää tätä asiaa sekä selvittää nukahtamisen yleisyyttä ja siihen vaikuttavia tekijöitä lasten ja nuorten migreenikohtausten aikana. Sekä sumatriptaani-nenäsumute että ritsatriptaani todettiin plaseboon verrattuna tehokkaiksi ja hyvin siedetyiksi hoidoiksi 8-17-vuotiaiden (sumatriptaani) ja 6-17-vuotiaiden (ritsatriptaani) lasten ja nuorten migreenikohtausten hoidossa. Vakavia haittavaikutuksia ei esiintynyt. Tämän väitöskirjatyön tulosten perusteella vaikuttaa siltä, että sumatriptaani-nenäsumutetta (20 mg) ja ritsatriptaania (10 mg) voidaan tehokkaasti ja turvallisesti käyttää yli 12-vuotiaiden nuorten migreenikohtausten hoitoon, jos tulehduskipulääkkeet ovat tehottomia. Tulokset alle 12-vuotiailla olivat samankaltaisia kuin vanhemmilla lapsilla, mutta koska hoidettujen potilaiden määrä nuoremmassa ikäryhmässä on vielä pieni, ovat lisätutkimukset tarpeen ennen kuin sumatriptaania tai ritsatriptaania voidaan suositella laajempaan käyttöön alle 12-vuotiaille lapsille. Nukahtaminen migreenikohtauksen aikana oli hyvin yleistä ja lähes kaikki lapset ainakin ajoittain nukahtivat kohtauksen aikana. Nukahtaminen oli erityisen yleistä alle 8-vuotiailla lapsilla ja ensimmäisen tunnin aikana kohtauksen alkamisen jälkeen. Lapset jotka nukahtivat pian kohtauksen alettua, olivat todennäköisemmin kivuttomia kahden tunnin kuluttua kohtauksen alkamisesta kuin ne jotka eivät nukkuneet. Nukkuminen todennäköisesti sekä parantaa kohtauksesta toipumista että on merkki kivun lieventymisestä. Nukahtaminen tulisikin tämän väitöskirjatyön perusteella tulkita merkiksi päänsäryn lievenemisestä kliinisissä lääketutkimuksissa kun tutkitaan migreenilääkkeiden tehoa lapsilla ja nuorilla.