Molecular genetics of RECQL4 syndromes

RAPADILINO syndrome is an autosomally resessively inherited condition that belongs to a group of rare syndromes more common in Finland than in other parts of the world. RAPADILINO is characterized by pre- and postnatal growth retardation, radial ray defects, diarrhoea of unknown aetiology during chilhood, a facial resemblance with other patients and normal intelligence. In Finland, 15 patients with this condition have been found which compares with only five patients in other parts of the world. We found RECQL4 gene mutations in RAPADILINO patients and proved this syndrome to be allelic with a subgroup of Rothmund-Thomson syndrome (RTS). Later we found RECQL4 mutations in patients with Baller-Gerold syndrome (BGS). These three syndromes share clinical findings and differential diagnostics rely on poikiloderma and craniosynostosis not seen in RAPADILINO syndrome. We found five different mutations in the Finnish RAPADILINO patients. The g.2545delT mutation is the founder mutation in the Finnish population as all the patients are either homozygotes or compound heterozygotes for it. This mutation leads to the inframe skipping of exon seven from mRNA. The protein encoded by this mutant mRNA lacks the nuclear retention signal and thus leads to the mislocalization of the mutant protein. The genotype-phenotype correlation is not straightforward but it seems that RAPADILINO could be due to alteration in protein function and truncating mutations in both alleles are more common among RTS patients. RTS patients with RECQL4 mutations have an elevated risk for osteosarcoma, but their risk to develop other types of malignancies is not increased.Two Finnish RAPADILINO patients have been diagnosed with osteosarcoma, but in addition to this we have found an excess of lymphoma cases among the Finnish RAPADILINO patients. This difference between cancer types could be due to different mutations found in these syndromes. The mutation screening of the patients will help to differentiate patients who have RECQL4 mutations and thus the elevated cancer risk. Patients will benefit from the follow up since early detection of malignancies is important for the treatment.

RAPADILINO-oireyhtymä on harvinainen suomalaiseen tautiperintöön kuuluva autosomaalisesti peittyvästi periytyvä oireyhtymä, joka on Suomessa löydetty 15 henkilöltä ja muualla maailmassa viideltä henkilöltä. Useimmiten potilailla on jo ennen syntymää alkanut kasvuhäiriö, joka jatkuu syntymän jälkeen ja johtaa pienikasvuisuuteen. Lisäksi heillä on luuston kehityshäiriöitä, kuten puuttuvat tai alikehittyneet peukalot, värttinäluut sekä polvilumpiot. Potilaat kärsivät lapsuudessaan selittämättömästä syystä johtuvasta ripulista, joka yleensä paranee itsestään lasten kasvaessa. Potilaat muistuttavat kasvonpiirteiltään toisiaan ja oireyhtymään ei liity henkistä jälkeenjääneisyyttä. RAPADILINO-oireyhtymän taustalta löytyivät mutaatiot RECQL4-geenissä. Kuten muissakin suomalaisen tautiperinnön taudeissa, RAPADILINO-oireyhtymän taustalla on yksi yhteinen perustajamutaatio. Lisäksi Suomesta on tunnistettu neljä muuta harvinaisempaa mutaatiota. Mutaatiot RECQL4-geenissä voivat aiheuttaa myös Rothmund-Thomson (RTS) sekä Baller-Gerold (BGS) oireyhtymät. Nämä oireyhtymät ovat oireistoltaan osittain samanlaisia RAPADILINO-oireyhtymän kanssa, mutta erottavina piirteinä ovat poikilodermaksi kutsuttu ihottuma sekä kraniosynostasia eli kallonluiden liian aikainen sulkeutuminen, joita ei ole tavattu RAPADILINO-potilailla. Aiemmin osteosarkoomien eli luusyöpien ajateltiin olevan RTS-potilailla tietyn tyyppisiin mutaatioihin liittyvä piirre, mutta tutkimuksissamme olemme huomanneet kohonneen syöpäriskin liittyvän muihinkin RECQL4-geenin mutaatiosta aiheutuviin oireyhtymiin. Lisäksi havaitsimme suomalaisilla RAPADILINO-potilailla kohonneen riskin sairastua lymfoomaan, mitä ei muilla näihin oireyhtymiin kuuluvilla potilailla ole havaittu. Geenitestin avulla voidaan tunnistaa ne potilaat joiden oireyhtymä johtuu RECQL4-geenin mutaatioista. Koska näihin oireyhtymiin liittyy kohonnut syöpäalttius, täytyy potilaiden terveydentilaa seurata mahdollisten kasvainten havaitsemiseksi, sillä aikainen havaitseminen on erittäin tärkeää hoidon kannalta.