Exposure-related human cancer: Molecular changes in sinonasal cancer and lung cancer, with focus on TP53 mutations

Cancer is a leading cause of death worldwide and the total number of cancer cases continues to increase. Many cancers, for example sinonasal cancer and lung cancer, have clear external risk factors and so are potentially preventable. The occurrence of sinonasal cancer is strongly associated with wood dust exposure and the main risk factor for lung cancer is tobacco smoking. Although the molecular mechanisms involved in lung carcinogenesis have been widely studied, very little is known about the molecular changes leading to sinonasal cancer. In this work, mutations in the tumour suppressor TP53 gene in cases of sinonasal cancer and lung cancer and the associations of these mutations with exposure factors were studied. In addition, another important mechanism in many cancers, inflammation, was explored by analyzing the expression of the inflammation related enzyme, COX-2, in sinonasal cancer. The results demonstrate that TP53 mutations are frequent in sinonasal cancer and lung cancer and in both cancers they are associated with exposure. In sinonasal cancer, the occurrence of TP53 mutation significantly increased in relation to long duration and high level of exposure to wood dust. Smoking was not associated with the overall occurrence of the TP53 mutation in sinonasal cancer, but was associated with multiple TP53 mutations. Furthermore, inflammation appears to play a part in sinonasal carcinogenesis as indicated by our results showing that the expression of COX-2 was associated with adenocarcinoma type of tumours, wood dust exposure and non-smoking. In lung cancer, we detected statistically significant associations between TP53 mutations and duration of smoking, gender and histology. We also found that patients with a tumour carrying a G to T transversion, a mutation commonly found in association with tobacco smoking, had a high level of smoking-related bulky DNA adducts in their non-tumorous lung tissue. Altogether, the information on molecular changes in exposure induced cancers adds to the observations from epidemiological studies and helps to understand the role and impact of different etiological factors, which in turn can be beneficial for risk assessment and prevention.

Syöpä on yksi yleisimmistä kuolinsyistä maailmanlaajuisesti ja sairastuneiden määrä on kasvussa. Monet näistä syövistä, esimerkiksi nenän alueen syöpä ja keuhkosyöpä, liittyvät erilaisiin ympäristötekijöihin, joten ne ovat mahdollisesti ehkäistävissä. Nenän alueen syöpä liittyy vahvasti työperäiseen puupölyaltistumiseen kun taas keuhkosyövän tärkein riskitekijä on tupakointi. Keuhkosyövän kehittymiseen johtavia molekyylitason mekanismeja on tutkittu laajasti, mutta sen sijaan nenän alueen syöpään liittyvistä molekyylitason muutoksista on tähän mennessä tiedetty hyvin vähän. Tässä väitöskirjatyössä on tutkittu TP53-kasvurajoitegeenin mutaatioita nenän alueen syövässä ja keuhkosyövässä sekä tulehduksiin liittyvän proteiinin COX-2 ilmenemistä nenän alueen syövässä sekä näiden tekijöiden liittymistä altistumiseen riskitekijöille. Tulokset osoittavat, että TP53-geenin mutaatiot ovat yleisiä sekä nenän alueen syövässä että keuhkosyövässä ja näissä molemmissa muutokset liittyvät altistumiseen. Nenän alueen syövissä mutaatioita esiintyi enemmän tapauksilla, jotka olivat työssä altistuneet pitkään ja suhteellisen suurille pitoisuuksille puupölyä. Tupakointi ei vaikuttanut nenän alueen syövissä suoraan mutaatioiden esiintymiseen, vaan se liittyi useamman kuin yhden mutaation esiintymiseen samaan aikaan yksittäisessä syövässä. Lisäksi vaikuttaa siltä, että tulehdusvaikutukset ovat yksi puupölyaltistumiseen liittyvän nenän alueen syövän kehittymisen mekanismeista, sillä COX-2 proteiinin ilmeneminen liittyi erityisesti adenokarsinomasolutyyppiin, puupölyaltistumiseen ja tupakoimattomuuteen. Keuhkosyövässä TP53 mutaatioiden esiintyminen liittyi pitkään tupakointiaikaan, kasvaimen solutyyppiin ja sukupuoleen. Lisäksi osoitimme, että tupakoijille tyypillisen mutaatiotyypin (G>T) kantajilla oli normaalissa keuhkokudoksessa suuri määrä tupakointiin liittyviä DNA-vaurioita. Tämänkaltainen tieto molekyylitason muutoksista ympäristöperäisissä syövissä täydentää epidemiologisista tutkimuksista saatua tietoa ja auttaa selventämään eri syytekijöiden tekijöiden osuutta ja niiden vaikutustapoja. Tämä puolestaan on tärkeää terveysriskien arvioimisessa ja ehkäisyssä.