Molecular genetics of tooth agenesis

Congenital missing of teeth, tooth agenesis or hypodontia, is one of the most common developmental anomalies in man. The common forms in which one or a few teeth are absent, may cause occlusal or cosmetic harm, while severe forms which are relatively rare always require clinical attention to support and maintain the dental function. Observation of tooth agenesis is also important for diagnosis of malformation syndromes. Some external factors may cause developmental defects and agenesis in dentition. However, the role of inheritance in the etiology of tooth agenesis is well established by twin and family studies. Studies on familial tooth agenesis as well as mouse null mutants have also identified several genetic factors. However, these explain syndromic or rare dominant forms of tooth agenesis, whereas the genes and defects responsible for the majority of cases of tooth agenesis, especially the common and less severe forms, are largely unknown. In this study it was shown, that a dominant nonsense mutation in PAX9 was responsible for severe tooth agenesis (oligodontia) in a Finnish family. In a study of tooth agenesis associated with Wolf-Hirschhorn syndrome, it was shown that severe tooth agenesis was present if the causative deletion in 4p spanned the MSX1 locus. It was concluded that severe tooth agenesis was caused by haploinsufficiency of these transcription factors. A summary of the phenotypes associated with known defects in MSX1 and PAX9 showed that, despite similarities, they were significantly different, suggesting that the genes, in addition to known interactions, also have independent roles during the development of human dentition. The original aim of this work was to identify gene defects that underlie the common incisor and premolar hypodontia. After excluding several candidate genes, a genome-wide search was conducted in seven Finnish families in which this phenotype was inherited in an autosomal dominant manner. A promising locus for second premolar agenesis was identified in chromosome 18 in one family and this finding was supported by results from other families. The results also implied the existence of other loci both for second premolar agenesis and for incisor agenesis. On the other hand the results did not lend support for comprehensive involvement of the most obvious candidate genes in the etiology of incisor and premolar hypodontia. Rather, they suggest remarkable genetic heterogeneity of tooth agenesis. The available evidence suggests that quantitative defects during tooth development predispose to a failure to overcome a developmental threshold and to agenesis. The results of the study increase the understanding of the etiology and heredity of tooth agenesis. Further studies may lead to identification of novel genes that affect the development of teeth.

Väitöskirjatyössä etsittiin synnynnäistä hampaiden puuttumista eli ageneesia aiheuttavia perinnöllisiä tekijöitä. Yksi tai useampi viisaudenhammas jää kehittymättä yli viidenneksellä, ja muiden hampaiden puuttumista havaitaan noin 8 %:lla. Lievätkin puutokset voivat aiheuttaa purentahäiriöitä ja kosmeettista haittaa, mutta laaja-alaiset puutokset, joita esiintyy harvemmin, vaativat aina hammaslääkärin erityistä huomiota ja usein erikoishoitoa. Hammaspuutokset voivat myös olla merkki perinnöllisestä oireyhtymästä. Hampaiden kehitys alkaa sikiövaiheessa ja jatkuu aina viisaudenhampaiden puhkeamiseen saakka. Tietyt ympäristötekijät voivat vaikuttaa hampaiden kokoon ja aiheuttaa jopa hampaiden puuttumista. Perinnöllisten tekijöiden osuus puutosten aiheuttajana on kuitenkin merkitsevin, ja nykyään myös tunnemme geenivirheitä, jotka aiheuttavat laaja-alaisia tai oireyhtymiin liittyviä puutoksia. Väitöskirjatyössä osoitettiin, että suomalaisessa perheessä vallitsevasti periytynyt laaja-alainen puutos johtui PAX9-geenin virheestä. Toisessa osatutkimuksessa osoitettiin, että MSX1-geenin poistuma liittyi laaja-alaisten hammaspuutosten esiintymiseen Wolf-Hirschhorn oireyhtymän yhteydessä. Molemmat virheet vähentävät tuotetun proteiinin määrää kehityksen aikana ja vaikuttavat olennaisesti muiden geenien ilmentymisen säätelyyn. Yhteenveto tunnetuista hammaspuutoksista näiden geenien virheiden yhteydessä osoittaa, että virheet aiheuttavat samantapaisen mutta kummallekin geenille ominaisen hammaspuutosten muodon. Väitöskirjatyössä etsittiin myös yleisempien, lievien hammaspuutosten taustalla olevia perintötekijöitä. Nämä tekijät voivat yhdessä johtaa laaja-alaisiin puutoksiin. Tutkimuksessa oli mukana joukko suomalaisia sukuja, joissa lievä puutos periytyy vallitsevasti. Tutkimuksen tuloksena paikallistimme kromosomin 18 alueen, joka todennäköisesti sisältää puutosta aiheuttavan perintötekijän. Lisäksi saatiin näyttöä eräiden muiden perimän alueiden yhteydestä hammaspuutoksien syntyyn. Nämä alueet eivät sisällä jo tunnettuja hammaspuutoksia aiheuttavia perintötekijöitä. Esitän, että erityisesti pysyvän hampaiston viimeisinä kehittyvät hampaat ovat alttiitta kehityksen aikaisille määrällisille vajeille ja niiden kehitys voi epäonnistua tiettyjen kriittisten kehitysvaiheiden ylittämisessä. Tulokset auttavat ymmärtämään hammaspuutosten syntyä ja perinnöllisyyttä ja jatkotutkimukset voivat johtaa uusien hampaiden kehitykseen vaikuttavien geenien tunnistamiseen.