VEGF-C/VEGFR-3 and PDGF-B/PDGFR-b pathways in embryonic lymphangiogenesis

The circulatory system comprises the blood vascular system and the lymphatic vascular system. These two systems function in parallel. Blood vessels form a closed system that delivers oxygen and nutrients to the tissues and removes waste products from the tissues, while lymphatic vessels are blind-ended tubes that collect extravasated fluid and cells from the tissues and return them back to blood circulation. Development of blood and lymphatic vascular systems occurs in series. Blood vessels are formed via vasculogenesis and angiogenesis whereas lymphatic vessels develop via lymphangiogenesis, after the blood vascular system is already functional. Members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) family are regulators of both angiogenesis and lymphangiogenesis, while members of the platelet-derived growth factor (PDGF) family are major mitogens for pericytes and smooth muscle cells and regulate formation of blood vessels. Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) is the major lymphatic growth factor and signaling through its receptor vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR-3) is sufficient for lymphangiogenesis in adults. We studied the role of VEGF-C in embryonic lymphangiogenesis and showed that VEGF-C is absolutely required for the formation of lymph sacs from embryonic veins. VEGFR-3 is also required for normal development of the blood vascular system during embryogenesis, as Vegfr3 knockout mice die at mid-gestation due to failure in remodeling of the blood vessels. We showed that sufficient VEGFR-3 signaling in the embryo proper is required for embryonic angiogenesis and in a dosage-sensitive manner for embryonic lymphangiogenesis. Importantly, mice deficient in both VEGFR-3 ligands, Vegfc and Vegfd, developed a normal blood vasculature, suggesting VEGF-C- and VEGF-D- independent functions for VEGFR-3 in the early embryo. Platelet-derived growth factor B (PDGF-B) signals via PDGFR-b and regulates formation of blood vessels by recruiting pericytes and smooth muscle cells around nascent endothelial tubes. We showed that PDGF-B fails to induce lymphangiogenesis when overexpressed in adult mouse skin using adenoviral vectors. However, mouse embryos lacking Pdgfb showed abnormal lymphatic vessels, suggesting that PDGF-B plays a role in lymphatic vessel maturation and separation from blood vessels during embryogenesis. Lymphatic vessels play a key role in immune surveillance, fat absorption and maintenance of fluid homeostasis in the body. However, lymphatic vessels are also involved in various diseases, such as lymphedema and tumor metastasis. These studies elucidate the basic mechanisms of embryonic lymphangiogenesis and add to the knowledge of lymphedema and tumor metastasis treatments by giving novel insights into how lymphatic vessel growth could be induced (in lymphedema) or inhibited (in tumor metastasis).

Verenkiertoelimistö koostuu verisuonistosta, imusuonistosta ja sydämestä. Verisuonisto on suljettu systeemi, joka kuljettaa kudoksiin happea ja ravinteita sekä poistaa niistä hiilidioksia ja aineenvaihdunnan lopputuotteita. Imusuonisto puolestaan on avoin systeemi, joka kerää hiussuonista ulos tihkuvan nesteen kudosten soluvälitilasta ja palauttaa sen takaisin verenkiertoon ylläpitäen nestetasapainoa. Verisuonet muodostuvat vaskulogeneesiksi ja angiogeneesiksi kutsuttujen prosessien kautta, kun taas imusuonet muodostuvat lymfangiogeneesin kautta. Vascular endothelial growth factor (VEGF) kasvutekijäperheen jäsenet säätelevät sekä veri- että imusuonten kasvua. Platelet-derived growth factor (PDGF) kasvutekijäperheen jäsenet puolestaan säätelevät verisuonten muodostumista. VEGF-C on tärkein imusuonten kasvua stimuloiva kasvutekijä ja se signaloi VEGFR-3 reseptorin kautta. Ensimmäisessä osatyössä tutkimme VEGF-C:n merkitystä imusuonten muodostumisessa sikiönkehityksen aikana ja näytimme, että VEGF-C on ehdottoman tärkeä imusuonten muodostumisen alkuvaiheessa. Toisessa osatyössä näytimme, että VEGFR-3:lla on myös ligandeistaan VEGF-C:stä ja VEGF-D:stä riippumattomia tehtäviä verisuonten muodostumisessa. PDGF-B kasvutekijä signaloi PDGFR-b reseptorin kautta ja säätelee uusien verisuonten muodostumista houkuttelemalla perisyyttejä ja sileälihassoluja verisuoniendoteelisolujen ympärille. Kolmannessa osatyössä tutkimme PDGF-B:n potentiaalia stimuloida imusuonten kasvua ja näytimme, että PDGF-B ei pysty suoraan indusoimaan imusuonten kasvua aikuisissa, mutta on osallisena imusuonten muodostumisessa sikiönkehityksen aikana. Imusuonilla on tärkeä tehtävä elimistön immuunipuolustuksessa, nestetasapainon säätelyssä sekä rasvojen imeytymisessä suolistossa. Imusuonet ovat kuitenkin osallisena myös monissa tautitiloissa, kuten syövän metastasoinnissa ja imusuonten puutteellisesta toiminnasta johtuvassa kroonisessa turvotustaudissa lymfödeemassa. Tutkimuksemme selvittää sikiönkehityksen aikaisen imusuonten muodostumisen perusmekanismeja, täten mahdollistaen uusien lymfödeeman ja syövän hoitokeinojen kehittämisen.