Molecular genetics of primary open angle glaucoma and exfoliation syndrome

Glaucoma is the second leading cause of blindness worldwide. It is a group of optic neuropathies, characterized by progressive optic nerve degeneration, excavation of the optic disc due to apoptosis of retinal ganglion cells and corresponding visual field defects. Open angle glaucoma (OAG) is a subtype of glaucoma, classified according to the age of onset into juvenile and adult- forms with a cut-off point of 40 years of age. The prevalence of OAG is 1-2% of the population over 40 years and increases with age. During the last decade several candidate loci and three candidate genes, myocilin (MYOC), optineurin (OPTN) and WD40-repeat 36 (WDR36), for OAG have been identified. Exfoliation syndrome (XFS), age, elevated intraocular pressure and genetic predisposition are known risk factors for OAG. XFS is characterized by accumulation of grayish scales of fibrillogranular extracellular material in the anterior segment of the eye. XFS is overall the most common identifiable cause of glaucoma (exfoliation glaucoma, XFG). In the past year, three single nucleotide polymorphisms (SNPs) on the lysyl oxidase like 1 (LOXL1) gene have been associated with XFS and XFG in several populations. This thesis describes the first molecular genetic studies of OAG and XFS/XFG in the Finnish population. The role of the MYOC and OPTN genes and fourteen candidate loci was investigated in eight Finnish glaucoma families. Both candidate genes and loci were excluded in families, further confirming the heterogeneous nature of OAG. To investigate the genetic basis of glaucoma in a large Finnish family with juvenile and adult onset OAG, we analysed the MYOC gene in family members. Glaucoma associated mutation (Thr377Met) was identified in the MYOC gene segregating with the disease in the family. This finding has great significance for the family and encourages investigating the MYOC gene also in other Finnish OAG families. In order to identify the genetic susceptibility loci for XFS, we carried out a genome-wide scan in the extended Finnish XFS family. This scan produced promising candidate locus on chromosomal region 18q12.1-21.33 and several additional putative susceptibility loci for XFS. This locus on chromosome 18 provides a solid starting point for the fine-scale mapping studies, which are needed to identify variants conferring susceptibility to XFS in the region. A case-control and family-based association study and family-based linkage study was performed to evaluate whether SNPs in the LOXL1 gene contain a risk for XFS, XFG or POAG in the Finnish patients. A significant association between the LOXL1 gene SNPs and XFS and XFG was confirmed in the Finnish population. However, no association was detected with POAG. Probably also other genetic and environmental factors are involved in the pathogenesis of XFS and XFG.

Glaukooma on maailmanlaajuisesti toiseksi yleisin sokeuden aiheuttaja. Se on ryhmä näköhermon eteneviä sairauksia, jossa näköhermon rappeutuminen johtaa näkökenttäpuutoksiin. Avokulmaglaukooma (OAG) on glaukoomaperheentautien alatyyppi, joka luokitellaan puhkeamisiän mukaan aikuistyypin (>40 vuotta) ja nuoruustyypin OAG:iin. Suomessa OAG:n esiintyvyys yli 70-vuotiailla on noin 5.4 %. Molekyyligeneettisissä tutkimuksissa on tunnistettu useita OAG:in alttiusgeenialueita ja kolme alttiusgeeniä, myocilin (MYOC), optineurin (OPTN) ja WD40-repeat 36 (WDR36). Glaukooman kiistattomia riskitekijöitä ovat eksfoliaatio-oireyhtymä, kohonnut silmänpaine, ikä ja perintötekijät. Eksfoliaatio-oireyhtymässä (XFS) todetaan eksfoliaatiota eli hilsetystä silmän etuosan rakenteissa. XFS on yleisin tunnistettavissa oleva syy glaukoomalle (eksfoliaatioglaukooma, XFG). Viime vuoden aikana on osoitettu vahva assosiaatio kolmen lysyl oxidase like 1 (LOXL1) geenin variantin sekä XFS ja XFG:n välillä useissa väestöissä. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tunnistaa OAG ja XFS/XFG:lle altistavia geneettisiä tekijöitä geenien kartoitus- ja sekvensointimenetelmien avulla. Tutkimukset ovat ensimmäisiä OAG ja XFS/XFG alttiusgeenejä kartoittavia tutkimuksia Suomessa. Väitöskirjatyössä selvitettiin alttiusgeenien MYOC ja OPTN ja 14 alttiusgeenialueen osallisuutta glaukoomassa kahdeksassa suomalaisessa glaukoomasuvussa. Sekä alttiusgeenit että alttiusgeenialueet pystyttiin sulkemaan pois glaukooman taustalta perheistä, mikä osaltaan vahvisti OAG:n olevan taustaltaan heterogeeninen. Tutkimuksessa tunnistettiin glaukoomalle altistava mutaatio (Thr377Met) MYOC geenissä, suuressa suvussa, jossa esiintyi sekä nuoruus- että aikuistyypin OAG:ia. Löydös kannustaa MYOC geenin tutkimista myös muissa suomalaisissa glaukoomasuvuissa. Väitöskirjatyössä pyrittiin tunnistamaan perimästä XFS:lle altistavia geneettisiä tekijöitä perimänlaajuisen kartoitustutkimuksen avulla suuressa suomalaisessa XFS suvussa. Lupaavin alttiusgeenialue paikannettiin kromosomiin 18q12.1-21.33, mutta myös useat muut perimän alueet antoivat viitteitä kytkennästä XFS:aan. Tämä alttiusgeenialue alue tarjoaa oivan perustan jatkotutkimuksille, joissa pyritään tunnistamaan alueelta XFS:n syntyyn yhteydessä olevia geneettisiä variantteja. Väitöskirjassa osoitettiin LOXL1 geenin variaatioiden assosioituvat vahvasti XFS ja XFG:aan myös suomalaisilla potilailla ja riskialleelien frekvenssien olevan samaa tasoa kuin muissa kaukasialaisissa populaatioissa. On kuitenkin todennäköistä että tulevaisuudessa tullaan tunnistamaan myös muita XFS ja XFG:n syntyyn yhteydessä olevia geneettisiä variantteja.