Susceptibility genes and neurodevelopmental mechanisms in dyslexia

Developmental dyslexia is a specific reading disability, which is characterised by unexpected difficulty in reading, spelling and writing despite adequate intelligence, education and social environment. It is the most common childhood learning disorder affecting 5-10 % of the population and thus constitutes the largest portion of all learning disorders. It is a persistent developmental failure although it can be improved by compensation. According to the most common theory, the deficit is in phonological processing, which is needed in reading when the words have to be divided into phonemes, or distinct sound elements. This occurs in the lowest level of the hierarchy of the language system and disturbs processes in higher levels, such as understanding the meaning of words. Dyslexia is a complex genetic disorder and previous studies have found nine locations in the genome that associate with it. Altogether four susceptibility genes have been found and this study describes the discovery of the first two of them, DYX1C1 and ROBO1. The first clues were obtained from two Finnish dyslexic families that have chromosomal translocations which disrupt these genes. Genetic analyses supported their role in dyslexia: DYX1C1 associates with dyslexia in the Finnish population and ROBO1 was linked to dyslexia in a large Finnish pedigree. In addition a genome-wide scan in Finnish dyslexic families was performed. This supported the previously detected dyslexia locus on chromosome 2 and revealed a new locus on chromosome 7. Dyslexia is a neurological disorder and the neurobiological function of the susceptibility genes DYX1C1 and ROBO1 are consistent with this. ROBO1 is an axon guidance receptor gene, which is involved in axon guidance across the midline in Drosophila and axonal pathfinding between the two hemispheres via the corpus callosum, as well as neuronal migration in the brain of mice. The translocation and decreased ROBO1 expression in dyslexic individuals indicate that two functional copies of ROBO1 gene are required in reading. DYX1C1 was a new gene without a previously known function. Inhibition of Dyx1c1 expression showed that it is needed in normal brain development in rats. Without Dyx1c1 protein, the neurons in the developing brain will not migrate to their final position in the cortex. These two dyslexia susceptibility genes DYX1C1 and ROBO1 revealed two distinct neurodevelopmental mechanisms of dyslexia, axonal pathfinding and neuronal migration. This study describes the discovery of the genes and our research to clarify their role in developmental dyslexia.

Lukihäiriö eli dysleksia on yleisin oppimishäiriö. Se määritellään vaikeutena oppia lukemaan, tavaamaan ja kirjoittamaan normaalista älykkyydestä, koulutuksesta tai sosiaalisesta ympäristöstä huolimatta. Yleisimmän teorian mukaan lukihäiriön syy piilee kielellisen järjestelmän alimmalla tasolla, missä sanat pilkotaan äänteiksi eli foneemeiksi. Tämä häiriö järjestelmän alimmalla tasolla vaikeuttaa ylempien tasojen toimintaa kuten sanojen ymmärtämistä. Jonkin asteinen lukihäiriö häiritsee jopa joka kymmenennen ihmisen elämää. Lievimmillään häiriö hankaloittaa arkea kirjoitusvirheinä ja väärinkäsityksinä, mutta pahimmillaan se voi johtaa sosiaalisiin ja koulutuksellisiin ongelmiin sekä syrjäytymiseen yhteiskunnasta. Lukihäiriö on neurologinen häiriö, johon liitetään usein myös häiriöt kuulossa, näössä tai motoriikassa. Aivokuvantamismenetelmillä on huomattu eroja lukihäiriöisen ja normaalin lukijan aivojen aktiivisuusalueilla sekä aivojen rakenteissa. Geneettisten tutkimusten perusteella kyseessä on monitekijäinen häiriö, jolle altistavat geenien lisäksi ympäristötekijät. Tutkimuksissa se on yhdistetty yhdeksään paikkaan kromosomistossa ja tähän mennessä näiltä alueilta on löytynyt neljä alttiusgeeniä, joista kahden ensimmäisen, DYX1C1:n ja ROBO1:n löytymisestä kerrotaan tässä työssä. Alttiusgeenien DYX1C1:n ja ROBO1:n tehtävät tukevat lukihäiriön neurobiologista taustaa. ROBO1 on ennestään tunnettu aksoninohjausreseptorigeeni, jolla on merkittävä tehtävä hermoston kehityksessä: aivopuoliskoja yhdistävän aivokurkiaisen muodostumisessa sekä aivosolujen migraatiossa. Geenin katkeaminen lukihäiriöisellä ihmisellä sekä alentunut ROBO1 proteiinin tuotto suuressa lukihäiriöperheessä osoittivat että kaksi toiminnallista ROBO1-geeniä tarvitaan normaaliin lukutaitoon. DYX1C1 on uusi ja tehtävältään tuntematon geeni. Tutkimustemme mukaan se on tarpeen rotan normaalissa aivojen kehityksessä ja ilman sitä hermosolujen vaellus omalle paikalleen aivokuoreen estyy. Tulosten perusteella lukihäiriössä voisi olla kyse hienoisesta muutoksesta DYX1C1-geenin ilmenemisen säätelyssä jossakin aivojen kehityksen vaiheista. Tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää lukihäiriön biologista taustaa ja löytämämme alttiusgeenit tarjoavat ikkunan aivoihin: tietoa lukutaitoon vaikuttavista neurobiologisista tapahtumista sekä aivojen kehityksestä. Työn tarkoitus oli myös helpottaa lukihäiriöstä kärsivien elämää, edistää sen varhaista diagnosointia ja mahdollistaa näin tarvittava tuki sekä harjoitus. Tutkimusten mukaan lukutaitoa on pystytty parantamaan harjoittelun avulla. Aivojen hermoyhteyksien muotoutuvuus kuitenkin vähenee iän myötä, joten harjoitus tulisi aloittaa mahdollisimman varhain.