The Pharmacology of Oxycodone : Studies In Vitro, In Vivo and In Humans

The antinociceptive properties of oxycodone and its metabolites were studied in models of thermal and mechanical nociception and in the spinal nerve ligation (SNL) model of neuropathic pain in rats. Oxycodone induced potent antinociception after subcutaneous (s.c.) administration in all models of nociception used in rats compared with morphine, methadone and its enantiomers. In the SNL model of neuropathic pain in rats, oxycodone produced dose dependent antinociception after s.c. administration. The antinociceptive effects of s.c. oxycodone were antagonized by naloxone but not by nor-binaltorphimine (Nor-BNI) a selective κ-opioid receptor antagonist indicating that the antinociceptive properties of oxycodone are predominantly μ-opioid receptor-mediated. The antinociceptive activity of oxymorphone, noroxycodone, and noroxymorphone, oxidative metabolites of oxycodone, were studied to determine their role in the oxycodone-induced antinociception in the rat. Of the metabolites of oxycodone s.c. administration of oxymorphone produced potent thermal and mechanical antinociception. Noroxycodone had a poor antinociceptive effect and noroxymorphone was inactive. Oxycodone produced naloxone-reversible antinociception after intrathecal (i.t) administration with a poor potency compared with morphine and oxymorphone. This seems to be related to the low efficacy and potency of oxycodone to stimulate μ-opioid receptor activation in the spinal cord in μ-opioid receptor agonist-stimulated (GTP)γ[S] autoradiography, compared with morphine and oxymorphone. All metabolites studied were more potent than oxycodone after i.t. administration. I.t. noroxymorphone induced a significantly longer lasting antinociceptive effect compared with the other drugs studied. The role of cytochrome P450 (CYP) 2D6-mediated metabolites on the analgesic activity of oxycodone in humans was studied by blocking the CYP2D6-mediated metabolism of oxycodone with paroxetine. Paroxetine co-administration had no effect on the analgesic effect of oxycodone compared with placebo in chronic pain patients, indicating that oxycodone-induced analgesia and adverse-effects are not dependent of the CYP2D6-mediated metabolism in humans. Although oxycodone has many pharmacologically active metabolites, they seem to have an insignificant role in oxycodone-induced antinociception in humans and rats.

Oksikodoni on Suomessa ja maailmalla morfiinin tavoin yleisesti käytetty opioidi leikkauksen jälkeisen ja syövästä aiheutuvan kivun hoidossa. Oksikodoni sitoutuu hermosolujen solukalvon opioidireseptoreihin aktivoiden niitä. Ihmisellä oksikodonin metabolia tapahtuu pääosin maksassa. Maksan entsyymeistä sytokromi P450 (CYP) 3A4 ja 2D6 ovat tärkeimmät entsyymit oksikodonin metaboliassa. Oksikodoni metaboloituu CYP 3A4:n katalysoimana noroksikodoniksi (päämetaboliareitti) ja CYP 2D6:n katalysoimana oksimorfoniksi. Edellä mainittujen metaboliittien edelleen metaboloituessa syntyy noroksimorfoni. Morfiinia selvästi heikommasta μ-opioidireseptori sitoutumisaffiniteetista huolimatta sekä akuutin kivun että kroonisen neuropaattisen kivun koe-eläinmalleissa subkutaanisesti annosteltu (s.c.) oksikodoni osoittautui morfiinia potentimmaksi lääkeaineeksi. Noroksikodoni on heikko μ-opioidireseptoriagonisti. Tutkimustemme perusteella noroksikodonin (s.c.) antinosiseptiivinen vaikutus on rotalla heikko. Oksimorfoni on erittäin voimakas μ-opioidireseptoriagonisti. Oksimorfoni tuotti akuutin kivun koe-eläinmalleissa erittäin voimakkaan antinosiseptiivisen vasteen. Noroksimorfoni (s.c.) osoittautui kokeissamme inaktiiviseksi. Tämä johtunee noroksimorfonin varsin korkeasta vesiliukoisuudesta. Selkäydinnesteeseen eli intratekaalisesti (i.t.) annosteltuna morfiini ja kaikki tutkitut oksikodonin metaboliitit osoittautuivat oksikodonia potentimmiksi. I.t. oksikodonin heikko antinosiseptiivinen vaste sopii yhteen sen kanssa, että (GTP)γ[S] autoradiografiatutkimuksessa oksikodoni aktivoi solun sisäistä G-proteiinijäjestelmää varsin heikosti. Noroksimorfonin (i.t.) vaikutusaika oli tutkituista lääkeaineista selvästi pisin. Kroonisilla kipupotilailla suorittamassamme tutkimuksessa CYP 2D6:n esto paroksetiinilla ei vaikuttanut potilaiden käyttämän oksikodoni-lääkityksen analgeettiseen vasteeseen. Tämä viittaisi oksikodonin analgeettisen tehon olevan riippumaton CYP 2D6 välitteisestä metaboliasta ihmisellä.