Of tolerance in mice and men : studies in APECED and Aire

Autoimmune diseases affect 5 % of the population and come in many forms, such as diabetes, rheumatoid arthritis and MS. However, how and why autoimmune diseases arise are not yet fully resolved. In this thesis, the onset of autoimmunity was investigated using both patient samples and a mouse model of autoimmunity. Autoimmune diseases are usually complex, due to a number of different causative genes and environmental factors. However, a few monogenic autoimmune diseases have been described, which are caused by mutations in only one gene per disease. One of such disease is called APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) and is enriched in the Finnish population. The causative gene behind APECED is named AIRE from AutoImmune REgulator. How malfunction of just one gene product can cause the multitude of disease components found in APECED is not yet resolved. This thesis sought out to find out more about the functions of AIRE, in order to reveal why APECED and other autoimmune diseases arise and what goes wrong? Usually, immune cells are taught to distinguish between self and non-self during their development. That way, immune cells can fight off bacteria and microbes while leaving the tissues and organs of the host organism itself unharmed. In APECED, the development of immune cells called αβ T cells is incomplete. The cells are not able to fully distinguish between self and non-self. This leads to autodestruction of self tissues and autoimmune disease. One of the achievements of this thesis was the finding that the development of another set of T cells called γδ T cells is not affected by AIRE in mice or in men. Instead, we found that another type of immune cell important in tolerance, called the dendritic cell is defective in APECED patients and is not able to respond to microbial stimulus in a normal fashion. Finally, we studied Aire-deficient mice and found that autoantibodies expressed in the mice were not targeted against the same molecules as those found in APECED patients. This indicates differences in the autoimmune pathology in mice and men. More work is still required before we understand the mechanisms of tolerance and autoimmunity well enough to be able to cure APECED, let alone the more complex autoimmune diseases. Yet altogether, the findings of this thesis work bring us one step closer to finding out why and how APECED and common autoimmune diseases arise.

APECED: autoimmuunisairauksien ytimessä Viisi sadasta suomalaisesta sairastuu elämänsä aikana autoimmuunisairauteen, kuten diabetekseen, keliakiaan, reumaan tai MS-tautiin. Yksin diabeteksen hoidon kokonaiskustannukset ovat yli miljardi euroa vuodessa, mikä on yli 11 % terveydenhuollon kokonaiskustannuksista. Vaikka autoimmuunisairaudet ovat hyvin monimuotoisia, ne kaikki syntyvät samalla tavalla: ihmiskeho luulee tuntemattomasta syystä kehon omia kudoksia ja soluja vieraiksi ja yrittää tuhota niitä. Immunologisen toleranssin synty miten elimistö erottaa taudinaiheuttajat omista kudoksista on immunologian tärkein ratkaisematon kysymys. Tässä väitöskirjatyössä tutkittu APECED-tauti on mahdollisesti avain immunologisen toleranssin syntyyn. Useimmista autoimmuunitaudeista poiketen APECED on monogeeninen, eli se johtuu vain yhdessä geenissä olevista virheistä. APECED-potilaat saavat kuitenkin monenlaisia oireita, joista yksi voi olla diabetes. APECED on vakava mutta harvinainen tauti, jota esiintyy runsastuneena suomalaisten lisäksi myös muissa eristyneissä populaatioissa, kuten Iranin juutalaisissa ja Sisiliassa. APECED-taudin aiheuttavan virheellisen AIRE-geenin löysi akatemiaprofessori Leena Palotien johtama Suomen tautiperintöprojektiryhmä Kansanterveyslaitoksella vuonna 1997. Prof. Palotien tutkimusryhmän myöhemmin kehittämällä Aire-poistogeenisellä hiirimallilla voidaan tutkia APECED-tautia hiirissä. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin muodostuuko kyseisellä hiirimallilla autovasta-aineita samoille kohteille kuin ihmisen APECED-taudissa. Tiedetään entuudestaan, että immuunisolujen tuottamat virheelliset vasta-aineet aiheuttavat kudostuhoa sekä ihmisillä että hiirillä. Hiirimallissa ei kuitenkaan muodostunut autovasta-aineita samoja kohteita vastaan kuin APECED-potilailla. Tästä pääteltiin, että Aire aiheuttaa autoimmuuniteettiä ehkä eri mekanismilla hiirissä kuin ihmisissä, joten tämän hiirimallin tuloksia ei voida suoraan soveltaa ihmisen APECED-tautiin. Lisäksi väitöskirjatyössä tutkittiin APECED-potilaitten soluja ja huomattiin, että APECED-taudissa immuunipuolustuksen kannalta tärkeät dendriittisolut tuottavat huonosti viestinvälittäjäaineita ja reagoivat heikosti mm. bakteereihin. Eli nämä solut ovat toiminnallisesti viallisia APECED-taudissa. Sen sijaan havaitsimme, että puolustusjärjestelmälle tärkeät γδ-T-solut toimivat normaalisti sekä potilaissa että hiirimallissa. Tämä T-solutyyppi ei myöskään aiheuta APECED-taudin autoimmuunioireita. Nämä löydökset ovat merkittäviä edistysaskelia pyrkiessämme ymmärtämään, miten autoimmuunitaudit syntyvät, ja miksi joskus keho luulee omia soluja vieraiksi.