Characterisation and processing of amorphous binary mixtures with low glass transition temperature

The number of drug substances in formulation development in the pharmaceutical industry is increasing. Some of these are amorphous drugs and have glass transition below ambient temperature, and thus they are usually difficult to formulate and handle. One reason for this is the reduced viscosity, related to the stickiness of the drug, that makes them complicated to handle in unit operations. Thus, the aim in this thesis was to develop a new processing method for a sticky amorphous model material. Furthermore, model materials were characterised before and after formulation, using several characterisation methods, to understand more precisely the prerequisites for physical stability of amorphous state against crystallisation. The model materials used were monoclinic paracetamol and citric acid anhydrate. Amorphous materials were prepared by melt quenching or by ethanol evaporation methods. The melt blends were found to have slightly higher viscosity than the ethanol evaporated materials. However, melt produced materials crystallised more easily upon consecutive shearing than ethanol evaporated materials. The only material that did not crystallise during shearing was a 50/50 (w/w, %) blend regardless of the preparation method and it was physically stable at least two years in dry conditions. Shearing at varying temperatures was established to measure the physical stability of amorphous materials in processing and storage conditions. The actual physical stability of the blends was better than the pure amorphous materials at ambient temperature. Molecular mobility was not related to the physical stability of the amorphous blends, observed as crystallisation. Molecular mobility of the 50/50 blend derived from a spectral linewidth as a function of temperature using solid state NMR correlated better with the molecular mobility derived from a rheometer than that of differential scanning calorimetry data. Based on the results obtained, the effect of molecular interactions, thermodynamic driving force and miscibility of the blends are discussed as the key factors to stabilise the blends. The stickiness was found to be affected glass transition and viscosity. Ultrasound extrusion and cutting were successfully tested to increase the processability of sticky material. Furthermore, it was found to be possible to process the physically stable 50/50 blend in a supercooled liquid state instead of a glassy state. The method was not found to accelerate the crystallisation. This may open up new possibilities to process amorphous materials that are otherwise impossible to manufacture into solid dosage forms.

Amorfisten eli ei kiteisten lääkeaineiden määrä lääketeollisuuden farmaseuttisessa tuotekehityksessä kasvaa. Osa amorfisista lääkeaineista omaa matalan lasisiirtymälämpötilan, mikä vaikeuttaa amorfisen aineen prosessointia kiinteään lääkemuotoon normaaliolosuhteissa. Tällaiset ylijäähtyneessä nestetilassa olevat lääkeaineet tarttuvat helposti prosessointilaitteiden pinnoille johtuen aineen matalasta viskositeetista. Tästä syystä nykyään käytetyt prosessointimenetelmät kuten tabletointi ja kapselointi ovat hankalia toteuttaa tällaisille lääkeaineille. Tämän työn tarkoituksena oli luoda tahmealle amorfiselle mallikoostumukselle uusi prosessointimenetelmä, jota voidaan hyödyntää valmistettaessa kiinteitä lääkemuotoja. Työssä tutkittiin myös malliaineen fysikaalista olomuotoa ennen ja jälkeen prosessoinnin eli kiteytyykö amorfinen lääkeaine. Lisäksi työssä on käsitelty erilaisia mekanismeja kiteytymisen estämiseksi amorfisessa tilassa. Sitruunahappoa ja parasetamolia sekä niiden seoksia käytettiin mallikoostumuksena. Amorfinen muoto valmistettiin kiteisistä raaka-aineista sulajäähdyttämällä tai etanoli haihdutusmenetelmällä. Viskositeettimittauksissa havaittiin sulajäähdyttämällä valmistettujen näytteiden omaavan korkeamman viskositeetin kuin haihdutusmenetelmällä valmistetut näytteet. Sulajäähdyttämällä valmistetut näytteet kuitenkin kiteytyivät helpommin viskositeettimittauksen aikana näytteeseen kohdistuvan leikkuuvoiman johdosta kuin haihdutusmenetelmällä valmistetut näytteet. Kaikkein pysyvin amorfinen näyte muodostui 50/50 (%, m/m) seoksesta riippumatta valmistusmenetelmästä. Koostumus pysyi stabiilina kun siihen kohdistettiin leikkausvoimia eri lämpötiloissa. Molekyylien suuri liike ylijäähtyneessä nestetilassa ei kiihdyttänyt 50/50 amorfisen koostumuksen kiteytymistä normaaliolosuhteissa. Tämä koostumus ei kiteytynyt kahden vuoden kuivasäilytyksen aikana. Tällöin joku muu mekanismi kuin molekyylien hidastunut liike stabiloi amorfisen tilan. Havaittujen tulosten pohjalta molekyylien vuorovaikutukset, termodynaaminen ajavavoima ja seosten hyvä sekoittuvuus todettiin tärkeimmiksi tekijöiksi amorfisen tilan pysyvyyden kannalta. Amorfisen aineen tarttuvuus johtuu matalasta lasisiirtymälämpötilasta ja alhaisesta viskositeetista. Tahmeata materiaalia voidaan kuitenkin tehokkaasti käsitellä normaaliolosuhteissa ultraäänisuulakepuristuksella ja ultraäänileikkureilla. Käytetty ultraääniteknologia prosessin apuvälineenä avaa uusia mahdollisuuksia prosessoida hankalia amorfisia lääkeaineita, jotka ovat muilla tekniikoilla vaikeita prosessoida kiinteään lääkemuotoon.