Understanding solid-state transformations during dehydration: new insights using vibrational spectroscopy and multivariate modelling

Many active pharmaceutical ingredients (APIs) have both anhydrate and hydrate forms. Due to the different physicochemical properties of solid forms, the changes in solid-state may result in therapeutic, pharmaceutical, legal and commercial problems. In order to obtain good solid dosage form quality and performance, there is a constant need to understand and control these phase transitions during manufacturing and storage. Thus it is important to detect and also quantify the possible transitions between the different forms. In recent years, vibrational spectroscopy has become an increasingly popular tool to characterise the solid-state forms and their phase transitions. It offers several advantages over other characterisation techniques including an ability to obtain molecular level information, minimal sample preparation, and the possibility of monitoring changes non-destructively in-line. Dehydration is the phase transition of hydrates which is frequently encountered during the dosage form production and storage. The aim of the present thesis was to investigate the dehydration behaviour of diverse pharmaceutical hydrates by near infrared (NIR), Raman and terahertz pulsed spectroscopic (TPS) monitoring together with multivariate data analysis. The goal was to reveal new perspectives for investigation of the dehydration at the molecular level. Solid-state transformations were monitored during dehydration of diverse hydrates on hot-stage. The results obtained from qualitative experiments were used to develop a method and perform the quantification of the solid-state forms during process induced dehydration in a fluidised bed dryer. Both in situ and in-line process monitoring and quantification was performed. This thesis demonstrated the utility of vibrational spectroscopy techniques and multivariate modelling to monitor and investigate dehydration behaviour in situ and during fluidised bed drying. All three spectroscopic methods proved complementary in the study of dehydration. NIR spectroscopy models could quantify the solid-state forms in the binary system, but were unable to quantify all the forms in the quaternary system. Raman spectroscopy models on the other hand could quantify all four solid-state forms that appeared upon isothermal dehydration. The speed of spectroscopic methods makes them applicable for monitoring dehydration and the quantification of multiple forms was performed during phase transition. Thus the solid-state structure information at the molecular level was directly obtained. TPS detected the intermolecular phonon modes and Raman spectroscopy detected mostly the changes in intramolecular vibrations. Both techniques revealed information about the crystal structure changes. NIR spectroscopy, on the other hand was more sensitive to water content and hydrogen bonding environment of water molecules. This study provides a basis for real time process monitoring using vibrational spectroscopy during pharmaceutical manufacturing.

Lääkeaineet altistuvat eri olosuhteiden, kuten lämpötilan, mekaanisen stressin tai kosteuden, vaihteluille lääkevalmistuksen aikana, mistä voi seurata muutoksia lääkeaineen kiderakenteessa. Kiteinen lääkeaine voi muuttua amorfiseksi tai se voi kosteissa olosuhteissa muuttua hydraatiksi. Toisaalta hydraatista voi sen kuivuessa ja veden poistuessa muodostua joko anhydraattia tai metastabiilia muotoa. Eri kidemuodoilla on erilaiset fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, kuten liukoisuus, hygroskooppisuus tai sulamispiste. On tärkeätä ymmärtää, mitä seurauksia näillä kidemuodon muutoksilla on lääkeaineen prosessoitavuudelle, säilyvyydelle tai terapeuttiselle vasteelle. Dehydraatio eli kideveden poistuminen on yksi mahdollinen faasimuutos, joka voi tapahtua joko lääkkeen valmistusprosessin tai säilytyksen aikana. Väitöskirjassa käytettiin erilaisia spektroskooppisia menetelmiä ja monimuuttuja-analyysia dehydraatiomekanismien tutkimisessa. Dehydraatiota tutkittiin eri lämpötiloissa in situ sekä leijupetikuivauksen aikana. Dehydraation aiheuttamia muutoksia seurattiin Raman, lähialueen infrapuna- sekä terahertsispektroskopian avulla. Spektroskooppisten tekniikoiden käyttö on lisääntynyt viime aikoina, koska niillä on lyhyet mittausajat eikä näyte tuhoudu analyysissa. Niillä saadaan myös molekyylitason tietoa tutkittavasta näytteestä. Spektroskooppiset tekniikat yhdistettynä monimuuttuja-analyysiin voivat auttaa kontrolloimaan lääkkeenvalmistusprosessia sekä ymmärtämään eri valmistusvaiheiden merkitystä lopputuotteen ominaisuuksiin. Tämä voi auttaa vähentämään lopputuotteelta vaadittavia laadunvarmistuskokeita. Tämä tutkimus osoitti, että spektroskooppisia menetelmiä voidaan käyttää sekä dehydraation että leijupetikuivauksen aikaisten kiderakenteen muutosten seurantaan. Prosessinaikainen seuranta auttoi ymmärtämään lämpötilan ja muiden prosessiolosuhteiden muutosten aiheuttamia kiinteän tilan muutoksia. Tutkimuksesta kävi ilmi, että eri spektroskooppisilla tekniikoilla saadaan erilaista ja toisiaan täydentävää informaatiota. Spektroskooppisia menetelmiä voidaan käyttää myös eri kidemuotojen kvantitoinnissa. Terahertsispektroskopia on herkkä molekyylien välisille kun taas Raman spektroskopia molekyylien sisäisille vuorovaikutuksille. Molemmat menetelmät auttavat ymmärtämään kiderakenteen muutoksia molekyylitasolla. Lähialueen infrapunaspektroskopia on erittäin herkkä vedelle, joten sitä voidaan käyttää vesipitoisuuksien muutosten seurantaan. Tässä tutkimuksessa käytettyjä menetelmiä voidaan soveltaa dehydraation tutkimiseen eri lääkkeenvalmistusprosesseissa ja analyysimenetelmien kehityksessä.