Crystallization as a Tool for Controlling and Designing Properties of Pharmaceutical Solids

The ability to deliver the drug to the patient in a safe, efficacious and cost-effective manner depends largely on the physicochemical properties of the active pharmaceutical ingredient (API) in the solid state. In this context, crystallization is of critical importance in pharmaceutical industry, as it defines physical and powder properties of crystalline APIs. An improved knowledge of the various aspects of crystallization process is therefore needed. The overall goal of this thesis was to gain better understanding of the relationships between crystallization, solid-state form and properties of pharmaceutical solids with a focus on a crystal engineering approach to design technological properties of APIs. Specifically, solid-state properties of the crystalline forms of the model APIs, erythromycin A and baclofen, and the influence of solvent on their crystallization behavior were investigated. In addition, the physical phenomena associated with wet granulation and hot-melting processing of the model APIs were examined at the molecular level. Finally, the effect of crystal habit modification of a model API on its tabletting properties was evaluated. The thesis enabled the understanding of the relationship between the crystalline forms of the model APIs, which is of practical importance for solid-state control during processing and storage. Moreover, a new crystalline form, baclofen monohydrate, was discovered and characterized. Upon polymorph screening, erythromycin A demonstrated high solvate-forming propensity thus emphasizing the need for careful control of the solvent effects during formulation. The solvent compositions that yield the desirable crystalline form of erythromycin A were defined. Furthermore, new examples on solvent-mediated phase transformations taking place during wet granulation of baclofen and hot-melt processing of erythromycin A dihydrate with PEG 6000 are reported. Since solvent-mediated phase transformations involve the crystallization of a stable phase and hence affect the dissolution kinetics and possibly absorption of the API these transformations must be well documented. Finally, a controlled-crystallization method utilizing HPMC as a crystal habit modifier was developed for erythromycin A dihydrate. The crystals with modified habit were shown to posses improved compaction properties as compared with those of unmodified crystals. This result supports the idea of morphological crystal engineering as a tool for designing technological properties of APIs and is of utmost practical interest.

Lääkeaineen teho ja turvallisuus sekä sen käytöstä aiheutuvat hoitokustannukset riippuvat hyvin paljon kyseisen aineen fysikaalisista kideominaisuuksista sekä kemialli-sista ominaisuuksista. Näin ollen lääketeollisuuden näkökulmasta lääkeaineiden kiteyttä-misprosessia voidaan pitää erittäin tärkeänä valmistusvaiheena, sillä siinä tapahtuvat muutokset vaikuttavat myös lääkeaineiden fysikaalisiin kide- ja jauheominaisuuksiin. Kiteyttämisprosessin ja siihen vaikuttavien tekijöiden tunteminen ja ymmärtäminen on siis ensiarvoisen tärkeää. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli saada lisätietoa lääke-aineiden kiteyttämisestä, ja erityisesti kiteyttämisen ja lääkeaineen kiinteän tilan ja ominaisuuksien välisistä riippuvuussuhteista. Työssä pyrittiin alkuvaiheen kiteyttämis-prosessiin vaikuttamalla parantaa myös lääkeaineiden käyttäytymistä lääkevalmistuksen jatkoprosesseissa. Mallilääkeaineina käytettiin erytromysiiniä ja baklofeenia, joiden erilaisten kidemuotojen ominaisuuksia sekä kiteyttämisessä käytetyn liuottimen vaikutusta aineen kiteytymiseen tutkittiin. Lääkevalmistuksen kostearakeistuksen ja sulatusprosessoinnin vaikutusta em. mallilääkeaineiden ominaisuuksiin sekä prosessi-syntyisiä fysikaalisia muutoksia / ilmiöitä tutkittiin molekyylitasolla. Lisäksi em. lääke-aineiden kideasun ja siinä tapahtuvien hallittujen muutosten vaikutusta lääkeaineen puristuskäyttäytymiseen ja tabletoitavuuteen selvitettiin. Tässä tutkimuksessa saatiin uutta tietoa em. lääkeaineiden kidemuotomuutoksista, millä on merkitystä arvioitaessa niiden fysikaalista stabiiliutta lääkevalmistusprosesseissa ja säilytyksen aikana. Työssä löydettiin myös baklofeenin uusi kidemuoto (baklofeenimonohydraatti), joka karakterisoitiin. Systemaattisen polymorfiaseulonnan avulla osoitettiin, että erytromysiini A muodostaa herkästi kidevedellisiä kidemuotoja, mikä tulee ottaa huomioon ko. lääkeaineen formuloinnissa. Erytromysiinin kiteytysprosessissa tutkituista erilaisista (seos)liuotinkoostumuksista identifioitiin ne, joiden avulla saatiin mahdollisimman hyviä ja stabiileja lääkeaineen kidemuotoja aikaiseksi. Sekä kostearakeistuksen (baklofeeni) ja sulatusprosessoinnin (erytromysiini A ja PEG 6000) yhteydessä havaittiin yllättäviä liuosvälitteisiä kiinteän tilan faasimuutoksia tutkituissa lääkeaineissa. Koska em. liuotin-välitteiset faasimuutokset vaikuttavat lääkeaineen liukenemis- ja imeytymiskäyttäytymi-seen, ne tulee hyvin dokumentoida. Väitöskirjatyössä onnistuttiin kehittämään myös lääkeaineen hallittu kiteytysmenetelmä (erytromysiini A), jossa käytetään hyväksi hypromelloosia (HPMC) muodostuvan lääkeaineen kideasun muokkaajana. Tällä menetelmällä kiteytetyn lääkeaineen puristuskäyttäytyminen ja tabletoitavuus on parempi kuin perinteisellä tavalla, ilman polymeeriä kiteytetyllä lääkeaineella (erytromysiini A). Tutkimuksen pohjalta on esitetty ajatus ns. hallitusta morfologisesta lääkeaineen kideasun muokkauksesta polymeerien avulla, millä voidaan olennaisesti parantaa lääke-aineiden käyttäytymistä lääkevalmistuksen jatkoprosesesseissa.